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Clinical snapshot

チモプトールXE点眼液0.5%

チモロールマレイン酸塩持続性点眼液

添付文書改訂 2022年08月01日
禁忌 あり 警告 未登録 重大な副作用 0件 相互作用 25件

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

  2. 2.2気管支喘息又はその既往歴のある患者、気管支痙攣又は重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者［喘息発作の誘発・増悪がみられるおそれがある。］

  3. 2.3コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）又は心原性ショックのある患者［これらの症状を増悪させるおそれがある。］

効能・効果

  • 緑内障、高眼圧症

用法・用量

通常、0.25％製剤を1回1滴、1日1回点眼する。 なお、十分な効果が得られない場合は0.5％製剤を用いて1回1滴、1日1回点眼する。

使用上の注意

  1. 8.1全身的に吸収される可能性があり、β-遮断剤全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので、留意すること。

  2. 8.2縮瞳剤から本剤投与に切り替える場合、縮瞳作用の消失に伴い、屈折調整を必要とすることがある。また、閉塞隅角緑内障に本剤を単独使用し眼圧上昇を来した例が報告されているので、閉塞隅角緑内障への使用に際しては縮瞳剤との併用が必要である1) 。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1肺高血圧による右心不全のある患者

肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

  1. 9.1.2うっ血性心不全のある患者

うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

  1. 9.1.3糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

  1. 9.1.4コントロール不十分な糖尿病のある患者

血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている。

9.6 授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することがある。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

一般に生理機能が低下している。

相互作用

  • 本剤は、主としてCYP2D6によって代謝される。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
オミデネパグ イソプロピル 結膜充血等の眼炎症性副作用の発現頻度の上昇が認められている。 機序不明
アドレナリン
ジピベフリン塩酸塩		 散瞳作用が助長されたとの報告がある。 機序不明
カテコールアミン枯渇剤：
レセルピン等		 交感神経系に対し、過剰の抑制を来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある。 カテコールアミンの枯渇を起こす薬剤は、β-遮断作用を相加的に増強する可能性がある。
β-遮断剤 (全身投与)：
　アテノロール
　プロプラノロール塩酸塩
　メトプロロール酒石酸塩		 眼圧下降あるいはβ-遮断剤の全身的な作用が増強されることがある。 作用が相加的にあらわれることがある。
カルシウム拮抗剤：
　ベラパミル塩酸塩
　ジルチアゼム塩酸塩		 房室伝導障害、左室不全、低血圧を起こすおそれがある。 相互に作用が増強される。
ジギタリス製剤：
　ジゴキシン
　ジギトキシン		 心刺激伝導障害 (徐脈、房室ブロック等) があらわれるおそれがある。 相加的に作用 (心刺激伝導抑制作用) を増強させる。
CYP2D6阻害作用を有する薬剤:
　キニジン硫酸塩水和物
　選択的セロトニン再取り込み阻害剤		 β-遮断作用 (例えば心拍数減少、徐脈) が増強するとの報告がある。 これらの薬剤は本剤の代謝酵素であるP450(CYP2D6)を阻害し、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

副作用

その他の副作用

副作用名 頻度
めまい 1%未満
レイノー現象 頻度不明
下痢 頻度不明
不快 1%未満
不眠 1%未満
低血圧 1%未満
倦怠感 1%未満
動悸 1%未満
口渇 頻度不明
咳 頻度不明
四肢冷感 頻度不明
失神 頻度不明
徐脈等の不整脈 1%未満
悪夢 頻度不明
悪心 1%未満
感覚異常 頻度不明
抑うつ 頻度不明
浮腫 頻度不明
消化不良 頻度不明
濾胞性結膜炎 1%未満
灼熱感・かゆみ・異物感等の眼刺激症状 5%以上
発疹 頻度不明
眼乾燥感 1〜5%未満
眼底黄斑部の浮腫・混濁注1) 頻度不明
眼痛 1%未満
眼瞼下垂 1%未満
眼瞼浮腫 1%未満
眼瞼炎 1%未満
眼脂 1%未満
筋肉痛 頻度不明
結膜充血 1〜5%未満
結膜浮腫 1%未満
結膜炎 頻度不明
羞明 1%未満
耳鳴 頻度不明
胸部圧迫感 頻度不明
脱力感 頻度不明
腹痛 頻度不明
複視 頻度不明
角膜炎・角膜びらん・角膜上皮障害等の角膜障害 1〜5%未満
角膜知覚低下 頻度不明
重症筋無力症の増悪 頻度不明
霧視・視力低下等の視力障害 1〜5%未満
頭痛 1%未満

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

  • チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用機序の詳細は明らかでないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている7),8),9),10) 。

18.2 眼圧下降作用

  • ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている11) 。

18.3 β-受容体遮断作用

  • ラット、イヌ、ネコにチモロールマレイン酸塩を全身投与した場合、イソプレナリンにより惹起された心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加は著明に抑制され、本剤のβ-受容体遮断作用はピンドロールと同程度、プロプラノロールより数倍強力である。またチモロールマレイン酸塩は有意の内因性交感神経刺激作用、直接心筋抑制作用、局所麻酔作用を示さない12),13) 。

薬物動態

16.1 血中濃度

  • 健康成人に0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を1滴点眼し、クロスオーバー法により点眼後、涙囊部圧迫処置の有無（n=20）及び閉瞼処置の有無（n=16）による1時間後の平均血漿中濃度を比較検討した。その結果、平均血漿中濃度は涙囊部圧迫処置群、無処置群では、各々0.41ng/mL、1.28ng/mLで、閉瞼処置群、無処置群では、各々0.46ng/mL、1.34ng/mLを示し、これらの処置による血漿中移行抑制が有意に認められた2) （外国人データ）。

  • 健康成人男性（6例）に0.5%の本剤（1日1回点眼）又はチモプトール点眼液0.5%（1日朝夕の2回点眼）をクロスオーバー法により8日間点眼した後の最高血漿中濃度の平均は、本剤では0.28ng/mL、チモプトール点眼液では朝夕それぞれ0.46ng/mL及び0.35ng/mLであった（外国人データ）。

16.3 分布

  • ヒト血漿に14C-チモロールを加えて5～100ng/mL濃度で限外濾過法により測定したタンパク結合率は約60%であった。

  • 白色ウサギに14C-チモロールマレイン酸塩を点眼したとき、角膜、虹彩、毛様体、前房水などに高濃度に分布するが、水晶体、視神経、血漿などへの分布は少ないことが認められた。一方、有色ウサギでは、メラニン色素を含まない組織での分布は白色ウサギと同等であるが、メラニン色素を含む虹彩、毛様体、網脈絡膜には高濃度に分布することが認められた 3) 。

  • 白色ウサギに0.5%の本剤及び0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液（粘稠剤を含まない点眼液）を点眼したとき、本剤点眼後の角膜、前房水及び虹彩・毛様体中のチモロール濃度はいずれの測定時点においてもチモロールマレイン酸塩点眼液と比べて高かったが、濃度推移は同様であり消失過程に差異は認められなかった。

16.4 代謝

  • チモロールは主としてCYP2D6により代謝される4) （in vitro）。

  • 14C-チモロール4mgを単回経口投与した後のヒト尿中には、ジメチルエチルアミノ基が脱離して生成されたカルボン酸代謝物、及びモルホリン環が開裂した代謝物が認められた（外国人データ）。

16.5 排泄

  • ヒト（5例）に14C-チモロール4mgを単回経口投与したとき、尿中排泄の6～23%が未変化体であった（外国人データ）。