2型糖尿病
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］
-
2.3重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはダパグリフロジンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら10mg1日1回に増量することができる。
使用上の注意
-
8.1本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。
-
8.2本剤投与中に、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m2未満に低下した場合は投与の中止を検討すること。
-
8.3本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので観察を十分に行い、適度な水分補給を行うよう指導すること。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害のある患者、利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。
-
8.4本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療を考慮すること。
-
8.5尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。
-
8.6本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。
-
8.6.1著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
-
(1)悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
-
(2)特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
-
(3)患者に対し、以下の点を指導すること。
-
- ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。
-
ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
-
血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。
-
8.6.2本剤を含むSGLT2阻害薬の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。
-
8.7排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、それらの治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
-
8.8本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
-
8.9低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等） 本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。
-
9.1.2尿路感染、性器感染のある患者 症状を悪化させるおそれがある。
-
9.1.3低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
-
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者
-
栄養不良状態
-
飢餓状態
-
不規則な食事摂取
-
食事摂取量の不足又は衰弱状態の患者
-
激しい筋肉運動を行う患者
-
過度のアルコール摂取者
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者
投与しないこと。本剤の効果が期待できない。 eGFRが30mL/min/1.73m2未満あるいは末期腎不全（ESRD）の患者における臨床試験は実施していない。
- 9.2.2中等度の腎機能障害患者
投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の糖排泄効果は腎機能に依存するため、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m2未満に低下した患者では、本剤の効果が十分に得られない可能性がある。
9.3 肝機能障害患者
重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。動物実験（ラット）において、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露及び生後21日～90日の曝露により、出生児及び幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が認められたとの報告がある。また、本薬の動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。
相互作用
- 本剤は主として、UGT1A9によるグルクロン酸抱合により代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 糖尿病用薬 • インスリン製剤 スルホニルウレア剤 チアゾリジン系薬剤 ビグアナイド系薬剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進剤 DPP-4阻害剤 GLP-1受容体作動薬 等 |
低血糖の発現に注意すること。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進剤の減量を検討すること。 | 血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある。 |
| 血糖降下作用を増強する薬剤 • β遮断薬 サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 等 |
併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。 | 血糖降下作用が増強される。 |
| 血糖降下作用を減弱する薬剤 • 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン アドレナリン 等 |
併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。 | 血糖降下作用が減弱される。 |
| 利尿薬 • ループ利尿薬 サイアザイド系利尿薬 等 |
必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること。 | 利尿作用が増強される。 |
| リチウム製剤 • 炭酸リチウム |
リチウムの作用が減弱されるおそれがある。 | リチウムの腎排泄を促進することにより、血清リチウム濃度が低下する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ケトーシス | 1%未満 |
| ヘマトクリット増加 | 頻度不明 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 低血圧 | 1%未満 |
| 体液量減少注2) | 1〜5%未満 |
| 体重減少 | 1%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 外陰腟不快感 | 1%未満 |
| 多飲症 | 1%未満 |
| 尿路感染（膀胱炎等） | 1〜5%未満 |
| 尿量増加 | 1〜5%未満 |
| 性器感染（腟カンジダ症等） | 5%以上 |
| 悪心 | 1%未満 |
| 振戦 | 1%未満 |
| 排尿困難 | 1%未満 |
| 無力症 | 1%未満 |
| 異常感 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 眼乾燥 | 1%未満 |
| 筋痙縮 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 腎機能障害 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 陰部そう痒症 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 頻尿 | 1〜5%未満 |
| 食欲減退 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）2は、腎尿細管に特異的に発現しており、近位尿細管でグルコースを再吸収する役割を担う主要な輸送体である39)。ダパグリフロジンは、SGLT2の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である40)。ダパグリフロジンは、腎におけるグルコースの再吸収を抑制し、尿中グルコース排泄を促進することにより、空腹時及び食後の血糖コントロールを改善する。
18.2 SGLT2に対する阻害作用
In vitro試験で、ダパグリフロジンは、ヒトSGLT2を選択的に阻害し（Ki値：0.55nM）、その選択性はSGLT1（Ki値：810nM）との比較で約1400倍高かった40)。SGLT1は、腎尿細管のほか、腸内に存在してグルコース吸収に関与する主要な輸送体である41)。
18.3 尿中グルコース排泄促進作用及び血糖低下作用
遺伝的糖尿病モデルのZDFラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験で、尿中グルコース排泄量の増加と共に血漿中グルコース濃度の低下が認められた42)。また、ZDFラットにダパグリフロジンを15日間反復経口投与した試験では、投与15日目の絶食下での尿中グルコース排泄量は用量依存的に増加し、投与8日目及び投与14日目にそれぞれ絶食下及び摂餌下での血漿中グルコース濃度は用量依存的に低下した43)。 日本人2型糖尿病患者を対象とした第Ⅰ相反復投与試験において、ダパグリフロジン10mgを投与したとき、投与1及び14日目の投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加し、投与13日目のOGTT後の血糖値のAUC0-4hrが低下した1)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性6例にダパグリフロジン2.5注3)及び10mgを空腹時に単回経口投与したとき、ダパグリフロジンの血漿中濃度は投与約1時間後に最高値に達し、消失半減期は約8～12時間であった1),2)。
| 投与量 （mg） |
Cmaxa （ng/mL） |
Tmax（hr）b | AUCinfa （ng·hr/mL） |
t1/2（hr）c |
|---|---|---|---|---|
| 2.5 | 29（14） | 1.00（1.00, 2.00） | 103（30） | 8.1（4.78） |
| 10 | 124（34） | 1.25（1.00, 1.50） | 489（19） | 12.1（7.79） |
a 幾何平均値（変動係数）、b 中央値（最小値, 最大値）、c 算術平均値（標準偏差）
- 16.1.2反復投与
2型糖尿病患者9例にダパグリフロジン錠2.5注3)及び10mgを1日1回14日間反復経口投与したとき、投与14日目における投与後のCmaxは48及び191ng/mL、AUCτは157及び727ng・hr/mLであり、累積係数は1.28及び1.21であった1)。
- 16.1.3食事の影響
健康成人29例にダパグリフロジン錠10mgを空腹時又は高脂肪高カロリー食摂取後（食後）に投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のダパグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ0.550（0.499, 0.606）及び0.973（0.943, 1.004）であった。食後投与のTmaxの中央値は、空腹時投与と比べ1.25時間遅延した（外国人データ）3)。
- 16.1.4生物学的同等性試験
- 〈ダパグリフロジン錠10mg「EP」〉
ダパグリフロジン錠10mg「EP」とフォシーガ錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ダパグリフロジンとして10mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された4)。
血漿中濃度の推移
| AUC0-48 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
|---|---|---|---|---|
| ダパグリフロジン錠10mg「EP」 | 577.27±136.74 | 188.63±49.04 | 1.0±0.5 | 9.80±5.78 |
| フォシーガ錠10mg | 583.60±136.06 | 194.38±52.28 | 0.9±0.4 | 9.87±3.51 |
（mean±SD、n=27）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
健康成人男性7例にダパグリフロジン錠10mgを空腹時に経口投与し、その1時間後に［14C］ダパグリフロジン80µgを1分間かけて静脈内投与したとき、バイオアベイラビリティは78%であった（外国人データ）5)。
16.3 分布
In vitroにおけるダパグリフロジン（0.5及び5µg/mL）の血漿蛋白結合率（平衡透析法）は約91%であった6)。健康被験者、腎機能正常患者及び腎機能障害患者にダパグリフロジン錠50mg注3)を投与、健康被験者及び肝機能障害者にダパグリフロジン錠10mgを投与したとき、血漿蛋白結合率（平衡透析法）は健康被験者では約92%、腎機能正常患者、腎機能障害患者及び肝機能障害者では約91%～95%であった（外国人データ）6),7),8)。
16.4 代謝
ダパグリフロジンの主代謝物は3-O-グルクロン酸抱合体であり、肝臓及び腎臓でUGT1A9により代謝を受ける9)。外国人健康成人男性に［14C］ダパグリフロジン50mg注3)を単回経口投与したとき、血漿中には3-O-グルクロン酸抱合体（血漿中総放射能の約42%）、未変化体（約39%）、2-O-グルクロン酸抱合体（約5%）及びベンジル水酸化体（約4%）が検出され、尿中には主に3-O-グルクロン酸抱合体（投与量の約61%）が認められた（外国人データ）10),11)。 In vitroにおいて、ダパグリフロジンはCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4/5を誘導しなかった。ダパグリフロジンはUGT1A1に対して弱い阻害作用を示した（IC50＞50µM）12)。
16.5 排泄
外国人健康成人男性に50mgの［14C］ダパグリフロジンを投与したとき、総放射能の75%が尿中に、21%が糞中に排泄された。糞中からは投与量の約15%が未変化体として排泄された（外国人データ）11),13)。健康成人男性6例にダパグリフロジン2.5注3)及び10mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体として投与量の1.0%及び1.1%が投与120時間後までに尿中排泄された1)。2型糖尿病患者9例にダパグリフロジン錠2.5注3)及び10mgを1日1回14日間反復投与したとき、未変化体として投与量の1.7%及び1.9%が投与24時間後までに尿中排泄された1)。
In vitroにおいて、ダパグリフロジンは有機アニオントランスポーター（OAT3）及び有機アニオントランスポーターポリペプチド（OATP1B1及びOATP1B3）に対して弱い阻害作用を示した（IC50値はそれぞれ33µM、69µM、8µM）。ダパグリフロジンはP-糖蛋白の弱い基質となるが、P-糖蛋白を阻害しなかった12)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害
健康成人及び2型糖尿病患者にダパグリフロジン錠50mg注3)を単回投与したとき、腎機能が正常な被験者（健康成人（8例）及びCLcr＞80mL/minである2型糖尿病患者（12例））に対する、軽度腎機能障害患者（50＜CLcr≦80mL/minである2型糖尿病患者（8例））、中等度腎機能障害患者（30≦CLcr≦50mL/minである2型糖尿病患者（8例））及び重度腎機能障害患者（CLcr＜30mL/minであり透析を受けていない2型糖尿病患者（4例））のCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.142（1.052, 1.239）及び1.278（1.189, 1.374）、1.256（1.091, 1.445）及び1.523（1.346, 1.724）並びに1.355（1.123, 1.633）及び1.753（1.486, 2.068）であった（外国人データ）7),14)。 2型糖尿病患者にダパグリフロジン錠20mg注3)を1日1回7日間反復投与したとき、定常状態における24時間の尿糖排泄量は、腎機能が正常である2型糖尿病患者では85g/日、軽度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では52g/日、中等度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では18g/日、重度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では11g/日であった（外国人データ）14)。
- 16.6.2肝機能障害
健康成人及び肝機能障害者にダパグリフロジン錠10mgを単回投与したとき、健康成人（6例）に対する軽度（Child-Pugh分類でA（6例））、中等度（Child-Pugh分類でB（6例））及び重度（Child-Pugh分類でC（6例））の肝機能障害者におけるダパグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90%信頼区間）は、それぞれ0.882（0.598, 1.301）及び1.033（0.765, 1.396）、1.122（0.761, 1.654）及び1.359（1.007, 1.836）並びに1.395（0.946, 2.056）及び1.669（1.236, 2.255）であった（外国人データ）8),15)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1糖尿病用薬
ピオグリタゾン16),17)、シタグリプチン16)、グリメピリド16)、メトホルミン16)との併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。 ボグリボース18)との併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は影響を受けなかった。
- 16.7.2利尿薬
ヒドロクロロチアジド19)、ブメタニド20)との併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
-
16.7.3その他の薬剤
-
(1)バルサルタン21),22)、シンバスタチン21),22)
併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
- (2)リファンピシン23)、メフェナム酸23)
併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
- (3)ワルファリン22)、ジゴキシン22)
併用により、ダパグリフロジンはこれらの薬剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
16.8 その他
- 〈ダパグリフロジン錠5mg「EP」〉
ダパグリフロジン錠5mg「EP」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日 薬生薬審発0319第1号）」に基づき、ダパグリフロジン錠10mg「EP」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた24)。
注3)本剤の承認用量は5～10mg/日である。