タブレクタ錠150mg

18.1 作用機序

カプマチニブは、間葉上皮転換因子（MET）に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、METのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

18.2 抗腫瘍効果

カプマチニブは、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異を有する非小細胞肺癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した13)（in vivo）。

16.1 血中濃度

日本人の進行固形癌患者にカプマチニブ200mg注3)又は400mgを空腹時に1日2回反復経口投与したときのカプマチニブのPKパラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。カプマチニブ400mgを空腹時に1日2回反復経口投与したときの投与15日目におけるカプマチニブの蓄積率は1.99であった1)。

幾何平均（幾何平均CV%）　※Tmaxは中央値（最小値-最大値）

日本人患者にカプマチニブ200mg及び400mgを1日2回反復経口投与したときの1日目（上図）と15日目（下図）の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

また、国際共同第Ⅱ相試験で非小細胞肺癌患者に400mgを空腹時に1日2回反復経口投与してカプマチニブの薬物動態を評価した結果、累積率（1.39）から算出した有効半減期は6.54時間と推定され、反復投与後3日までに定常状態に達すると考えられる2)。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人（24例）に本剤600mg注3)を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する低脂肪食投与におけるカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.11及び1.20であった。また、空腹時投与に対する高脂肪食投与におけるカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.15及び1.46であった3)（外国人データ）。

16.3 分布

カプマチニブのヒト血漿タンパク結合率は96%であった。血液/血漿濃度比は、濃度範囲10～1,000ng/mLで1.5、高濃度10,000ng/mLでは0.9であった4)（in vitro）。

16.4 代謝

カプマチニブは主にCYP3A4及びアルデヒドオキシダーゼによって代謝される（in vitro）。健康成人（6例）に［14C］カプマチニブ600mg注3)を単回経口投与したとき、投与12時間後までの血漿中に、主に未変化体及び薬理活性を示さない代謝物M16（酸化体）が検出された（血漿中総放射能のAUC12hに対する割合は、それぞれ42.9及び21.5%）5)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人（6例）に［14C］カプマチニブ600mg注3)を単回経口投与したとき、投与168時間後までの尿及び糞中において、それぞれ投与放射能の21.8及び77.9%が排泄された。また、投与96時間までの尿中及び糞中において、それぞれ主にM16及び未変化体が検出された（投与放射能に対する割合は、それぞれ2.9及び42.1%）5)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

カプマチニブ200mg注3)を単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（9例）に対する軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害患者（6例）のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.724及び0.767であった。また、肝機能正常被験者（9例）に対する中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者（8例）のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.828及び0.914であった。肝機能正常被験者（9例）に対する重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者（6例）のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.02及び1.24であった6)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1リファンピシン

健康成人（25例）にリファンピシン（強力なCYP3A誘導剤）600mgを1日1回9日間反復経口投与し、カプマチニブ400mgを単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.441及び0.335であった7)（外国人データ）。

2. 16.7.2エファビレンツ

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、カプマチニブ（400mgを単回投与）単独投与時に対するエファビレンツ（中等度のCYP3A誘導剤）（600mgを1日1回投与）併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.683及び0.554であった8)。

3. 16.7.3イトラコナゾール

健康成人（26例）にイトラコナゾール（強力なCYP3A阻害剤）200mgを1日1回10日間反復経口投与し、カプマチニブ200mg注3)を単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.03及び1.42であった7)（外国人データ）。

4. 16.7.4カフェイン

MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（30例）にカプマチニブ400mgを1日2回9日間反復経口投与し、カフェイン（CYP1A2の基質）100mgを単回経口投与したとき、カフェイン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のカフェインのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.04及び2.34であった9)（外国人データ）。

5. 16.7.5ジゴキシン

MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（25例）にカプマチニブ400mgを1日2回22日間反復経口投与し、ジゴキシン（P-gpの基質）0.25mgを単回経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のジゴキシンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.74及び1.47であった10)（外国人データ）。

6. 16.7.6ロスバスタチン

MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（24例）にカプマチニブ400mgを1日2回22日間反復経口投与し、ロスバスタチン（BCRPの基質）10mgを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のロスバスタチンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ3.04及び2.08であった10)（外国人データ）。

7. 16.7.7ラベプラゾール

健康成人（20例）にラベプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）20mgを1日1回4日間反復経口投与し、カプマチニブ600mg注3)を単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するラベプラゾール併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.625及び0.748であった11)（外国人データ）。

8. 16.7.8その他

9. (1)MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（31例）にカプマチニブ400mgを1日2回9日間反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2.5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.22及び1.09であった9)（外国人データ）。

10. (2)カプマチニブはP-gpの基質であり、CYP2C8、MATE1及びMATE2-Kを阻害した（IC50値は、それぞれ1.7、0.28及び0.29µmol/L）。また、M16（酸化体）はMATE1及びMATE2-Kを阻害した（IC50値は、それぞれ0.38及び0.63µmol/L）12)（in vitro）。

注3)本剤の承認用法・用量は「カプマチニブとして1回400mgを1日2回経口投与」である。