タバリス錠100mg

18.1 作用機序

本剤は生体内で活性本体であるR406に代謝され、脾臓チロシンキナーゼを阻害する。

R406は脾臓チロシンキナーゼを阻害することでマクロファージに発現するFcγ受容体を介したシグナル伝達を抑制し、抗血小板自己抗体が結合した血小板のマクロファージによる貪食及び破壊を軽減する19)。

また、B細胞に発現するB細胞受容体を介したシグナル伝達を抑制することで、B細胞の抗血小板抗体産生を抑制する可能性がある19)。

18.2 マクロファージに対する作用

ヒト初代培養マクロファージにおいて、R406は抗IgG抗体により誘導されるFcγ受容体シグナルの活性化を抑制した19)（in vitro）。

18.3 B細胞に対する作用

ヒト初代培養B細胞において、R406は抗IgG抗体又は抗IgM抗体により誘導されるB細胞受容体シグナルの活性化を抑制した19)（in vitro）。

18.4 ITPモデルに対する作用

マウスに抗血小板抗体を投与して作製したITPモデルにおいて、本剤は血小板数の減少を用量依存的に抑制した19)。

18.5 正常血小板機能に対する影響

血小板数が正常なマウスにおいて、R406は出血時間に影響を与えなかった19)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康被験者を対象に本剤100～150mgを空腹時に単回経口投与したとき、活性本体であるR406の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった1)。

幾何平均値（幾何CV%）

a) 中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2*反復投与

日本人健康被験者を対象に本剤150mgを1日1回又は100mgを1日2回空腹時に7日間反復経口投与したとき、反復投与7日目のR406の薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。本剤100mgを1日2回投与したときのAUCτから算出した血漿中R406濃度の累積率は2.22倍であった1)。日本人健康被験者を対象に、本剤100mg又は200mgを1日2回空腹時に7日間反復経口投与したとき、反復投与7日目のR406のCmax（幾何平均値）はそれぞれ615～709及び1730～2360ng/mL、AUCτ（幾何平均値）はそれぞれ4610～5040及び14100～17100ng・hr/mLであり、本剤を1日2回投与したときの曝露は用量比を上回る増加を示した1),2)。

幾何平均値（幾何CV%）

a) 中央値（最小値-最大値）

持続性/慢性免疫性血小板減少症（ITP）患者を対象に本剤150mgを1日2回反復経口投与したとき、定常状態のR406の薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)（外国人データ）。

平均値（標準偏差）

a) 10例

16.2 吸収

1. 16.2.1絶対的バイオアベイラビリティ

本剤は小腸で速やかに代謝された後、活性本体であるR406として速やかに吸収される。健康被験者10例を対象に本剤150mgを空腹時に単回経口投与したときのR406の絶対的バイオアベイラビリティは54.6%であった4)（外国人データ）。ホスタマチニブの血漿中濃度はわずかであり、投与4時間後には検出されなかった1)。

2. 16.2.2食事の影響

健康被験者28例を対象に、本剤150mgを食後（高脂肪/高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時と比べてR406のAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ1.23倍及び1.15倍であった5)（外国人データ）。

16.3 分布

R406のヒト血漿蛋白結合率は98.3%であった6)（in vitro）。精製ヒト血清アルブミン及び精製α1-酸性糖蛋白に対する結合率はそれぞれ96.3%及び75.5%であった6)（in vitro）。R406は赤血球に分布し、血液／血漿中濃度比は2.6であった6)（in vitro）。健康被験者を対象に[14C]R406 100μgを単回静脈内投与したとき、定常状態での分布容積（Vss）は256Lであった4)（外国人データ）。

16.4 代謝

本剤は小腸でアルカリホスファターゼにより活性本体であるR406に代謝される6)（in vitro）。R406は主にCYP3A4及びUDPグルクロン酸転移酵素（UGT1A9）により代謝される6)（in vitro）。健康被験者6例を対象に[14C]ホスタマチニブ150mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中では主にR406として存在し、R406の代謝物はわずかであった7)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康被験者6例を対象に[14C]ホスタマチニブ150mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与された放射能の19.3%が尿中に排出された。主にR406のN-グルクロン酸抱合体として存在し、R406の尿中排泄はわずかであった。残りの放射能（80.0%）は糞中に排泄され、主にR406及びR406のベンゼンジオール体として存在していた7)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者を対象に本剤150mgを空腹時に単回経口投与したとき、腎機能正常者8例と比べて、R406のAUC0-∞及びCmaxは中等度の腎機能障害患者8例（Ccr：30以上50mL/min未満）でそれぞれ0.78倍及び0.58倍、血液透析を要する末期腎不全患者8例（透析後投与）でそれぞれ0.74倍及び0.62倍であった。また、末期腎不全患者に本剤150 mgを透析開始2時間前に単回経口投与したとき、透析により除去されたR406量は投与量の1%未満であった。非結合形R406のAUC0-∞及びCmaxは腎機能障害患者と腎機能正常者で同程度であった8)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝機能障害患者を対象に本剤150mgを空腹時に単回経口投与したとき、肝機能正常者8例と比べて、R406のAUC0-∞及びCmaxは軽度の肝機能障害患者8例（Child-Pugh分類A）でそれぞれ0.71倍及び0.89倍、中等度の肝機能障害患者8例（Child-Pugh分類B）でそれぞれ0.76倍及び0.87倍、重度の肝機能障害患者8例（Child-Pugh分類C）でそれぞれ1.06倍及び0.84倍であった。重度の肝機能障害患者における非結合形R406のAUC0-∞及びCmaxは、肝機能正常者と比べてそれぞれ1.7倍及び1.3倍であった8)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ケトコナゾール（経口剤：国内未承認）

健康被験者8例を対象に本剤80mg注1)（単回投与）と強いCYP3A阻害剤であるケトコナゾール200mg（1日2回反復投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、R406のAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ2.02倍及び1.37倍であった9)（外国人データ）。

2. 16.7.2リファンピシン

健康被験者15例を対象に本剤150mg（単回投与）と強いCYP3A誘導剤であるリファンピシン600mg（1日1回反復投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、R406のAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ0.25倍及び0.41倍であった9)（外国人データ）。

3. 16.7.3シンバスタチン

健康被験者21例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）とBCRP及びCYP3A基質であるシンバスタチン40mg（単回投与）を併用投与したとき、シンバスタチンを単独投与したときと比べて、シンバスタチンのAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.64倍及び2.13倍であり、シンバスタチン酸のAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.66倍及び1.83倍であった10)（外国人データ）。

4. 16.7.4ジゴキシン

健康被験者23例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）とP-gp基質であるジゴキシン0.25mg（1日1回反復投与）を併用投与したとき、ジゴキシンを単独投与したときと比べて、ジゴキシンのAUCss及びCmax,ssは、それぞれ1.37倍及び1.70倍であった11)（外国人データ）。

5. 16.7.5ロスバスタチン

健康被験者21例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）とBCRP基質であるロスバスタチン20mg（単回投与）を併用投与したとき、ロスバスタチンを単独投与したときと比べて、ロスバスタチンのAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.96倍及び1.88倍であった10)（外国人データ）。

6. 16.7.6その他の薬剤

• 1. (1)健康被験者15例を対象に本剤150mg（単回投与）と中程度のCYP3A阻害剤であるベラパミル80mg（1日3回反復投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、R406のAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.39倍及び1.06倍であった9)（外国人データ）。

2. (2)健康被験者16例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）とCYP3A基質であるミダゾラム7.5mg（単回投与）を併用投与したとき、ミダゾラムを単独投与したときと比べて、ミダゾラムのAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.25倍及び1.09倍であった12)（外国人データ）。

3. (3)健康被験者33例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg/レボノルゲストレル0.15mg、1日1回反復投与）を併用投与したとき、経口避妊薬を単独投与したときと比べて、エチニルエストラジオールのAUCss及びCmax,ssは、それぞれ1.28倍及び1.34倍であり、レボノルゲストレルのAUCss及びCmax,ssは、それぞれ1.05倍及び0.97倍であった10)（外国人データ）。

4. (4)健康被験者28例を対象に本剤150mg（単回投与）とH2受容体拮抗剤であるラニチジン150mg（単回投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、R406のAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ0.97倍及び0.98倍であった5)（外国人データ）。

5. (5)リウマチ患者12例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）とOAT1/3の基質であるメトトレキサート5～25mg/週（単回投与）を併用投与したとき、メトトレキサートを単独投与したときと比べて、メトトレキサートのAUC0-48及びCmaxは、それぞれ1.12倍及び1.01倍であり、7-ヒドロキシメトトレキサートのAUC0-48及びCmaxは、それぞれ1.06倍及び1.06倍であった13)（外国人データ）。

6. (6)健康被験者15例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）とワルファリン25 mg（単回投与）を併用投与したとき、ワルファリンを単独投与したときと比べて、R-ワルファリンのAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.18倍及び1.02倍であり、S-ワルファリンのAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.13倍及び0.99倍であった10)（外国人データ）。

7. (7)健康被験者15例を対象に本剤100mg（1日2回反復投与）とCYP2C8基質であるピオグリタゾン30mg（単回投与）を併用投与したとき、ピオグリタゾンを単独投与したときと比べて、ピオグリタゾンのAUC0-∞及びCmaxは、それぞれ1.18倍及び0.83倍であり、ヒドロキシピオグリタゾンのAUC0-t及びCmaxは、それぞれ0.90倍及び0.91倍であった14)（外国人データ）。

8. (8)R406はUGT1A1、MATE1及びMATE2-Kに対し阻害作用を示した6)（in vitro）。

注1)本剤の承認されている用法及び用量は「通常、成人には、ホスタマチニブとして初回投与量100mgを1日2回、経口投与する。初回投与量を4週間以上投与しても目標とする血小板数の増加が認められず、安全性に問題がない場合は150mgを1日2回に増量する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減するが、最高投与量は1回150mgを1日2回とする。」である。