片頭痛
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2心筋梗塞の既往歴のある患者、虚血性心疾患又はその症状・兆候のある患者、異型狭心症（冠動脈攣縮）のある患者［不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれることがある。］
-
2.3脳血管障害や一過性脳虚血性発作の既往のある患者［脳血管障害や一過性脳虚血性発作があらわれることがある。］
-
2.4末梢血管障害を有する患者［症状を悪化させる可能性が考えられる。］
-
2.5コントロールされていない高血圧症の患者［一過性の血圧上昇を引きおこすことがある。］
-
2.6エルゴタミン、エルゴタミン誘導体含有製剤、あるいは他の5-HT1B/1D受容体作動薬を投与中の患者
-
2.7モノアミン酸化酵素阻害剤（MAO阻害剤）を投与中、あるいは投与中止2週間以内の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはゾルミトリプタンとして1回2.5mgを片頭痛の頭痛発現時に経口投与する。 なお、効果が不十分な場合には、追加投与をすることができるが、前回の投与から2時間以上あけること。 また、2.5mgの経口投与で効果が不十分であった場合には、次回片頭痛発現時から5mgを経口投与することができる。 ただし、1日の総投与量を10mg以内とすること。
使用上の注意
-
8.1心血管系の疾患が認められない患者においても、重篤な心疾患が極めてまれに発生することがある。このような場合は以後の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
-
8.2本剤を含むトリプタン系薬剤により、頭痛が悪化することがあるので、頭痛の改善を認めない場合には、「薬剤の使用過多による頭痛」1)の可能性を考慮し、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
-
8.3片頭痛あるいは本剤投与により眠気を催すことがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械操作に従事させないよう十分注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1虚血性心疾患の可能性のある患者
例えば、以下のような患者では不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある。
-
虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者
-
閉経後の女性
-
40歳以上の男性
-
冠動脈疾患の危険因子を有する患者
-
9.1.2ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群（WPW症候群）又は他の心臓副伝導路と関連した不整脈のある患者
-
9.1.3脳血管障害の可能性のある患者
脳血管障害があらわれるおそれがある。
- 9.1.4てんかんあるいは痙攣を起こしやすい器質的脳疾患のある患者
てんかん様発作が発現したとの報告がある。
- 9.1.5コントロールされている高血圧症患者
一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇が少数の患者でみられたとの報告がある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1中等度又は重度肝機能障害患者
血中濃度が上昇するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で経口投与後に乳汁中への移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- 本剤は、主にCYP1A2で活性代謝物に代謝され、A型モノアミン酸化酵素（MAO）で不活性代謝物に代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| エルゴタミン • エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン（クリアミン）エルゴタミン誘導体含有製剤 • ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩（ジヒデルゴット）、 エルゴメトリンマレイン酸塩（エルゴメトリンF）、 メチルエルゴメトリンマレイン酸塩（メテルギン） |
血圧の上昇又は血管攣縮が増強されるおそれがある。本剤投与後にエルゴタミンあるいはエルゴタミン誘導体含有製剤を投与する場合、もしくはその逆の場合は、それぞれ24時間以内に投与しないこと。 | 5-HT1B/1D受容体作動薬との薬理的相加作用により、相互に作用（血管収縮作用）を増強させる。 |
| 5-HT1B/1D受容体作動薬 • スマトリプタンコハク酸塩（イミグラン）、 エレトリプタン臭化水素酸塩（レルパックス）、 リザトリプタン安息香酸塩（マクサルト）、 ナラトリプタン塩酸塩（アマージ） |
血圧の上昇又は血管攣縮が増強されるおそれがある。本剤投与後に他の5-HT1B/1D受容体作動薬を投与する場合、もしくはその逆の場合は、それぞれ24時間以内に投与しないこと。 | 併用により相互に作用を増強させる。 |
| MAO阻害剤 |
本剤及び活性代謝物の消失半減期（t1/2）が延長し、血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増加するおそれがあるので、MAO阻害剤を投与中あるいは投与中止2週間以内の患者には本剤を投与しないこと。 | A型MAO阻害剤により本剤の代謝が阻害され、本剤の作用が増強される可能性が考えられる。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP1A2阻害剤 • シメチジン、 フルボキサミンマレイン酸塩、 キノロン系抗菌剤（シプロフロキサシン塩酸塩等）等 |
本剤及び活性代謝物の消失半減期（t1/2）が延長し、血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増加する。 | 本剤の主要代謝酵素であるCYP1A2を阻害するため、作用が増強される可能性が考えられる。 |
| 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 • フルボキサミンマレイン酸塩、 パロキセチン塩酸塩水和物等セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 • ミルナシプラン塩酸塩、 デュロキセチン塩酸塩 |
セロトニン症候群（不安、焦燥、興奮、頻脈、発熱、反射亢進、協調運動障害、下痢等）があらわれることがある。 | セロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニン濃度を上昇させる。5-HT1B/1D受容体作動薬との併用により、セロトニン作用が増強する可能性が考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| じん麻疹 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嚥下困難 | 頻度不明 |
| 圧迫感注2) | 頻度不明 |
| 多尿 | 頻度不明 |
| 尿意切迫 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 梗塞注1)（腸管虚血 | 頻度不明 |
| 消化管の虚血 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 異常感覚 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 疼痛注2) | 頻度不明 |
| 知覚減退 | 頻度不明 |
| 知覚過敏 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 筋脱力 | 頻度不明 |
| 絞扼感注2) | 頻度不明 |
| 脾梗塞等） | 頻度不明 |
| 腸管梗塞 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血管浮腫等の過敏症状 | 頻度不明 |
| 重圧感注2) | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ゾルミトリプタンは、トリプタン系の薬剤であり、ヒト5-HT1B及び5-HT1D受容体に対して選択的に作用する。それらの受容体に作用して、動静脈吻合を含む脳内の血管を収縮することで片頭痛を改善させると考えられている。また、血管周囲腔の神経終末において炎症誘発性の神経ペプチドの遊離を遮断することも片頭痛の改善に関与していると考えられている16)。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1単回投与
-
(1)ゾルミトリプタン錠（普通錠）
- 日本人における成績
日本人健康成人30名（男女各15名）にゾルミトリプタン2.5mgを単回経口投与したときの未変化体及び活性代謝物（N-脱メチル体）の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す2)。 ゾルミトリプタンのAUC及びCmaxは、女性が男性より約50％高値を示した3)。
| Cmax注1） （ng/mL） |
AUC0-∞注1） （ng・hr/mL） |
Tmax注2） （hr） |
t1/2注3） （hr） |
|
|---|---|---|---|---|
| 未変化体 | 5.23 | 24.98 | 3.00 （1.0～5.0） |
2.40 （0.30） |
| N-脱メチル体 | 3.51 | 18.72 | 3.00 （1.5～5.0） |
2.35 （0.45） |
注1） 幾何平均 注2） 中央値（範囲） 注3） 平均（標準偏差）
- 外国人における成績
欧米人健康成人に単回経口投与したとき、速やかに吸収された4)。投与後1時間以内に最高血漿中濃度（Cmax）の約3/4に達し、その後4～6時間血漿中濃度が維持された。未変化体及びN-脱メチル体は、ゾルミトリプタン2.5～10mgの用量範囲で用量依存のAUC及びCmaxを示した5)。絶対生物学的利用率は約40％であり、また、初回通過効果を受ける6)。
- 16.1.2反復投与
日本人健康成人男子9名にゾルミトリプタン2.5mgを初回投与量として1日3回（5時間間隔で服用）2日間反復経口投与し、10mgまで漸次増量したとき、反復投与による薬物動態に与える影響はみられなかった7)。
-
16.1.3生物学的同等性試験
-
(1)水なしで服用
ゾルミトリプタンOD錠2.5mg「タカタ」とゾーミッグRM錠2.5mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（ゾルミトリプタンとして2.5mg）を空腹時に水なしで単回経口投与し、投与前、投与後0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10及び12時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したゾルミトリプタンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90%信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。
図16-1 血漿中濃度（水なしで服用）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUCt （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| ゾルミトリプタンOD錠2.5mg「タカタ」 | 22.16±5.87 | 3.93±1.05 | 3.0±1.4 | 2.7±0.5 |
| ゾーミッグRM錠2.5mg | 24.29±7.69 | 4.48±1.35 | 2.7±1.1 | 2.7±0.4 |
（Mean S. D., n=20）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- (2)水で服用
ゾルミトリプタンOD錠2.5mg「タカタ」とゾーミッグRM錠2.5mgをクロスオーバー法により、健康成人男子40名にそれぞれ1錠（ゾルミトリプタンとして2.5mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10及び12時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したゾルミトリプタンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90%信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。
図 16-2 血漿中濃度（水で服用）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUCt （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| ゾルミトリプタンOD錠2.5mg「タカタ」 | 22.95±8.45 | 4.33±1.69 | 2.0±1.4 | 2.7±0.5 |
| ゾーミッグRM錠2.5mg | 23.57±8.47 | 4.46±1.51 | 2.1±1.5 | 2.8±0.6 |
（Mean S. D., n=40）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
食後投与では空腹時と比べ未変化体のCmax及びAUCが各々13％及び16％低下したが、N-脱メチル体では変化がなく、食事による臨床使用上の影響は受けなかった9)（外国人でのデータ）。
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合
ヒト血漿蛋白に対する結合率は、10～1000ng/mLの範囲でほぼ一定で約20％であった（in vitro）10)。
16.4 代謝
ゾルミトリプタンは主に肝臓でCYP1A2及びA型モノアミン酸化酵素（MAO）により代謝され尿中及び糞中に排泄される。主代謝物はN-脱メチル体、N-酸化体、インドール酢酸体（血漿中及び尿中の主代謝物）の3種である4),11)（外国人でのデータ）。
16.5 排泄
ゾルミトリプタン25mgを単回経口投与したとき、投与量の60％以上が主にインドール酢酸体として尿中に排泄され、約30％が主に未変化体として糞中に排泄される4)（外国人でのデータ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能障害患者にゾルミトリプタン10mgを単回経口投与したとき、N-脱メチル体のAUCは健康人と比べて約35％高値であったが、未変化体及びN-脱メチル体のCmaxは健康人と差はほとんどみられなかった。また、腎機能障害患者における未変化体及びN-脱メチル体のt1/2は、健康人に比べ約1時間の延長がみられた。これらの薬物動態パラメータは健康人で認められる範囲である12)（外国人でのデータ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
ゾルミトリプタン10mgを単回経口投与したとき、健康人に比べて、中等度肝機能障害患者では未変化体のAUC及びCmaxが各々94％及び50％増加し、重度肝機能障害患者では各々226％及び47％増加した。N-脱メチル体については、中等度肝機能障害患者ではAUC及びCmaxが各々33％及び44％、重度肝機能障害患者では各々82％及び90％低下した。 未変化体のt1/2は健康人に比べて、中等度肝機能障害患者で57％、重度肝機能障害患者で157％延長した。N-脱メチル体のt1/2は健康人に比べて、中等度肝機能障害患者で32％、重度肝機能障害患者で37％延長した13)（外国人でのデータ）。
- 16.6.3高齢者
高齢者と非高齢者の血漿中濃度は類似している14)（外国人でのデータ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1モクロベミド
少数（12例）の健康人において、ゾルミトリプタンとモクロベミド（A型MAO阻害剤；本邦未承認）を併用したとき、未変化体のAUC及びCmaxが各々26％及び23％、N-脱メチル体のAUC及びCmaxが各々213％及び154％増加した15)（外国人でのデータ）。