ゾキンヴィカプセル50mg

18.1 作用機序

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群及びプロセシング不全性のプロジェロイド・ラミノパチーはいずれもLMNA変異又はZMPSTE24変異に起因してファルネシル化したプレラミンA（プロジェリン又はプロジェリン様タンパク質）が産生・蓄積する疾患であり、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である本薬は、プロジェリン又はプロジェリン様タンパク質の産生を抑制する。なお、LMNA遺伝子の変異の場合はヘテロ接合性、ZMPSTE24遺伝子の変異の場合はホモ接合性又は複合ヘテロ接合性であることが報告されている。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1ファルネシルトランスフェラーゼ阻害作用

本薬のファルネシルトランスフェラーゼの50%阻害濃度は1.9nmol/Lであった24)。

2. 18.2.2核ブレブ形成抑制

プロジェリン発現HeLa細胞及びハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者由来皮膚線維芽細胞において、本薬（0.5、1.0又は2.0μmol/L）の48時間の処置により、濃度依存的に核ブレブの形成が抑制された25)。

3. 18.2.3生存期間の延長

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群のモデルマウス（LmnaG609G/G609Gマウス）において、無処置群と比較し、本薬投与群では生存期間の延長が認められた26)。

4. 18.2.4プロジェリン濃度低下

本薬を単独投与したハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者における血漿プロジェリン濃度は、ProLon1では115mg/m2を1日2回、4カ月投与した後、ベースラインに比較して48%低下し、その後150mg/m2を1日2回に増量して投与した結果、ベースラインに比較して50～62%低下した。ProLon2では150mg/m2を1日2回投与した結果、ベースラインに比較して36.7%低下した27)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人

健康成人24例に本薬75mgを空腹時に単回経口投与及び1日2回6日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中本薬濃度-時間推移を以下に示す。6日間反復経口投与時におけるAUCの累積比は約4であった1)（外国人データ）。

幾何平均値（幾何CV%）、tmaxは中央値［範囲］

a）単回投与：AUC0-inf（投与後無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積）、反復投与：AUC0-12h（投与0～12時間後までの血漿中濃度-時間曲線下面積）

b）22例、c）19例

2. 16.1.2ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群患者に本薬又は本薬の懸濁液115mg/m2（体表面積）を1日2回、4カ月後に維持用量150mg/m2（体表面積）を1日2回食事とともに反復経口投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す2)（外国人データ）。

幾何平均値（幾何CV%）（例数）、2例以下は個別値、－：該当なし

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人15例に本剤75mgを単回投与したとき、空腹時投与に対する食後投与の本薬のCmax及びAUCの幾何平均値の比（食後/絶食時）とその90%信頼区間は、高脂肪食摂取時では0.471［0.416, 0.534］及び0.737［0.666, 0.815］、低脂肪食摂取時では0.784［0.663, 0.926］及び0.833［0.704, 0.986］であった3)（外国人データ）。 また、健康成人に本剤のカプセル内容物75mgを単回投与したとき、服用補助食品を使用したときの本薬の薬物動態への影響を評価した結果を以下に示す4),5)（外国人データ）。

a）14例、b）13例

16.3 分布

本薬のヒト血漿タンパク結合率は99%以上であった6)（in vitro）。

16.4 代謝

本薬は主にCYP3Aによって代謝される7)（in vitro）。健康成人に14C標識した本薬104mgを単回経口投与したとき、血漿中には、主な代謝物は酸化体（HM17）及び脱水素化体（HM21）であり、それぞれ15.1～16.8%、2.7～13.9%であった8)（外国人データ）。 また、本薬はCYP2C19、CYP3A4に対して阻害作用を示したことから、これらの酵素により代謝される他の薬剤の血中濃度に影響を与える可能性がある（in vitro）。

16.5 排泄

健康成人に14C標識した本薬104mgを単回経口投与したとき、投与240時間後までの総投与放射能に対する累積尿中放射能排泄率及び累積糞中放射能排泄率（平均値（CV%））は、それぞれ0.705（28）%及び61.6（19）%であった8)（外国人データ）。 本薬はP-gpの基質である9)（in vitro）。また、本薬はP-gp、OCT1及びMATE1に対して阻害作用を示したことから、これらのトランスポーターにより輸送される他の薬剤の血中濃度に影響を与える可能性がある9),10),11)（in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害の程度の異なる被験者（推定糸球体ろ過量（eGFR）の測定値に基づいて分類）における本薬50mg及びリトナビルを単回経口投与したときの薬物動態を、腎機能が正常な被験者（eGFR 90mL/min/1.73m2以上）と比較検討した結果を以下に示す12)。なお、本薬単独投与時のデータは得られていない。

被験者数：正常（9例）、中等度（5例）、重度（4例）

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-pugh scoresに基づいて分類）における本薬50mg及びリトナビルを単回経口投与したときの薬物動態を、肝機能が正常な被験者と比較検討した結果を以下に示す13)。なお、本薬単独投与時のデータは得られていない。

被験者数：正常（11例）、軽度（9例）、中等度（7例）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1併用薬がロナファルニブの薬物動態に及ぼす影響

本薬とリファンピシン、フルコナゾール又はケトコナゾールを併用投与したときの本薬の薬物動態への影響を評価した結果を以下に示す1),14),15)（外国人データ）。

＊）本薬のバイオアベイラビリティが低いこと、用量依存的な消化管における不忍容性、及び本薬が主にCYP3A4で代謝されることから、本薬の全身曝露量を増加させ、一日あたりの総投与量を減量するためにリトナビルを併用した。

2. 16.7.2ロナファルニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

本薬の定常状態において、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロペラミド、ミダゾラム、フェキソフェナジン又はオメプラゾールを併用投与したときのこれらの薬物の薬物動態への影響を評価した結果を以下に示す3),16),17),18),19)（外国人データ）。

＊）本薬のバイオアベイラビリティが低いこと、用量依存的な消化管における不忍容性、及び本薬が主にCYP3A4で代謝されることから、本薬の全身曝露量を増加させ、一日あたりの総投与量を減量するためにリトナビルを併用した。