ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」

18.1 作用機序

膀胱平滑筋において、ムスカリンM3受容体拮抗作用を示すことにより、膀胱の過緊張状態を抑制し、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を改善する22)。

18.2 ムスカリン受容体に対する親和性

ヒトムスカリン受容体を用いた結合実験において、ムスカリンM3受容体に対する親和性はムスカリンM1、M2、M4及びM5受容体に対する親和性より高かった22)（in vitro）。

18.3 ムスカリン受容体拮抗作用

1. 18.3.1ラット及びモルモット膀胱平滑筋標本を用いた摘出実験において、カルバコール刺激による収縮に対して濃度依存的かつ競合的な拮抗作用を示した23)。また、ラット及びカニクイザルの膀胱平滑筋細胞及び顎下腺細胞において、カルバコール刺激による細胞内カルシウム濃度上昇に対して濃度依存的な抑制作用を示したが、顎下腺よりも膀胱平滑筋に対する抑制作用がそれぞれ3.6倍及び2.1倍強かった24),25)（in vitro）。

2. 18.3.2麻酔ラットにおいて、カルバコール刺激による膀胱内圧上昇及び唾液分泌に対して用量依存的な抑制作用を示した。膀胱内圧上昇及び唾液分泌をそれぞれ30％及び50％抑制する用量で比較すると、唾液分泌よりも膀胱内圧上昇に対する抑制作用がそれぞれ6.5倍及び3.7倍強かった24)（in vivo）。

18.4 排尿機能に対する作用

麻酔ラットの膀胱内圧測定試験（シストメトリー）において、用量依存的な膀胱容量増加作用を示した23)。また、無麻酔脳梗塞ラットにおいて、排尿圧及び残尿量に影響を及ぼすことなく、用量依存的な膀胱容量及び排尿量増加作用を示した26)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性にコハク酸ソリフェナシン錠を絶食下単回経口投与したときのCmax及びAUCは、投与量にほぼ比例して上昇した。Tmax、t1/2及びCL/Fの平均値は各用量間でほぼ一定であった1)。

（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

健康高齢・非高齢男女にコハク酸ソリフェナシン錠10mgを1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中濃度は、投与後2～3週間で定常状態に達した。また、反復投与により血漿中濃度は単回投与時に比べ2～4倍に上昇した2),3),4)。

（平均値±標準偏差）

3. 16.1.3過活動膀胱患者

第Ⅱ相試験において、母集団薬物動態解析により推定した過活動膀胱患者におけるCL/Fの母集団平均値は、男性が6.95L/h、女性が5.76L/hであった。母集団推定値から予想される10mg投与時の定常状態におけるAUC24hは、男性が1,085ng・h/mL、女性が1,309ng・h/mLであり、コハク酸ソリフェナシン錠を10mg投与したときの血漿中濃度は健康高齢者とほぼ同じと考えられた5),6)。

4. 16.1.4生物学的同等性試験

• 〈ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」〉

ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」とベシケア錠5mgを健康成人男性にそれぞれ1錠（コハク酸ソリフェナシンとして5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ソリフェナシン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。

（Mean±S.D., n=20）

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

コハク酸ソリフェナシン錠10mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは88％であった8)（外国人データ）。コハク酸ソリフェナシン錠5mgを食後に投与したときのCmax及びAUCは絶食時とほぼ同じであり、食事の影響は認められなかった9)。

16.3 分布

静脈内投与時の定常状態における分布容積は600Lであった8)（外国人データ）。血漿蛋白結合率は96％であり、主結合蛋白はα1-酸性糖蛋白質であった10)。

16.4 代謝

ソリフェナシンは肝臓において、主としてCYP3A4によって代謝され、一部CYP1A1、2C8、2C19、2D6及び3A5並びにグルクロン酸抱合酵素も代謝に関与していた。コハク酸ソリフェナシン錠を経口投与後、未変化体の他に薬理学的に活性のある代謝物4R-水酸化体と、活性がない3種の代謝物N-グルクロン酸抱合体、N-酸化体及び4R-水酸化-N-酸化体が血漿中及び尿中に認められた。血漿中では大部分が未変化体として存在し、4R-水酸化体の薬効への寄与は未変化体よりも低いと考えられた。未変化体及びこれら4種の代謝物は、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時に予想される曝露レベルにおいて、CYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4の代謝活性に影響を及ぼさなかった11),12)。

16.5 排泄

14C標識体10mgを単回経口投与した後、投与量の69.2％の放射活性が尿中に、22.5％が糞中に回収された。尿中では投与量の15％未満が未変化体として排泄され、17.8％がN-酸化体、8.9％が4R-水酸化-N-酸化体、そして8.3％が4R-水酸化体としてそれぞれ排泄された11)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

軽度（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）から中等度（クレアチニンクリアランス30～49mL/min）の腎機能障害を持つ患者では、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時のAUCは健康成人と比べてそれぞれ1.4倍及び1.3倍高かった。重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）を持つ患者では、健康成人と比べてAUCが2.1倍高かった13)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害を持つ患者では、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時のAUCは健康成人と比べて1.6倍高く、t1/2は2倍に延長した14)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

健康高齢者（65～75歳）にコハク酸ソリフェナシン錠10mgを投与したときのCmax及びAUCは、非高齢者（21～34歳）と比べて1.5～1.8倍高く、t1/2は1.4～1.6倍に延長した2),3)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ケトコナゾール

コハク酸ソリフェナシン錠10mgをケトコナゾール200mg及び400mgと併用したとき、コハク酸ソリフェナシンのAUCinfは併用によりそれぞれ2倍及び2.8倍に上昇した15),16)（外国人データ）。

16.8 その他

1. 16.8.1生物学的同等性試験 〈ソリフェナシンコハク酸塩錠2.5mg「サワイ」〉

ソリフェナシンコハク酸塩錠2.5mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた17)。

注1)国内で承認された本剤の1日最高投与量は10mgである。