ソリクア配合注ソロスター

18.1 作用機序

本剤は、持効型溶解インスリンアナログ製剤のインスリン　グラルギンとGLP-1受容体作動薬のリキシセナチドを含有する配合剤である。 インスリン　グラルギンは中性のpH領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログであり、約pH4の無色澄明な溶液であるが、皮下に投与すると直ちに生理的pHにより微細な沈殿物を形成する。皮下に滞留したこの沈殿物からインスリン　グラルギンが緩徐に溶解し、皮下から血中に移行することから、24時間にわたりほぼ一定の濃度で明らかなピークを示さない血中濃度推移を示す。 インスリン及びインスリン　グラルギンを含むその誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びその誘導体は、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。更に、たん白分解を阻害し、たん白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。 リキシセナチドは44個のアミノ酸で構成されるペプチドであり、トカゲ（Heloderma Suspectum）由来のエキセンディン-4（Exendin-4）と類似した合成GLP-1受容体作動薬である。N末端を変換することにより、DPP-4による分解に抵抗性を示すことに加え、C-末端を伸張することによりGLP-1よりも安定性が増していると考えられる。リキシセナチドは、GLP-1受容体に結合することにより細胞内cAMPを上昇させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を刺激する19),20),21) 。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1血糖降下作用

インスリン　グラルギンとリキシセナチドとの併用投与により、2型糖尿病マウスの血糖値の低下及び糖負荷後の血糖値上昇の抑制が認められ、正常血糖イヌを用いた経口糖負荷試験において血糖値上昇が抑制された22) 。

2. 18.2.2グルコース応答性インスリン分泌作用

リキシセナチドでの灌流ラット膵標本を用いたin vitroインスリン分泌能試験において、リキシセナチドは低グルコース濃度下では作用を示さず、高グルコース濃度下ではインスリン分泌を対照と比較して有意に増加させた20) 。

3. 18.2.3グルカゴン分泌抑制作用

2型糖尿病患者にリキシセナチドを1日1回、計28日間（第1～14日目：10μg、第15～28日目：20μg）皮下投与した場合に、第28日目における食事負荷時のグルカゴン血漿中濃度AUC0:30-4:30h注3) は、投与開始前に比べ低下した23) （外国人データ）。

注3)AUC0:30-4:30h：標準朝食摂取開始時（本剤投与後30分；0:30h）から朝食摂取後4時間（本剤投与後4時間30分；4:30h）まで測定したグルカゴン血漿中濃度AUC

4. 18.2.4胃内容排出遅延作用

リキシセナチドでのマウスを用いたin vivo試験において、リキシセナチドは用量依存的に胃内容排出を抑制した24) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

2. (1)日本人2型糖尿病患者20例に本剤2用量（5単位/5μg及び10単位/10μg）注1) を単回皮下投与したときのリキシセナチドの薬物動態パラメータは次表のとおりであった2) 。

平均値±標準偏差、CL/F：見かけの全身クリアランス a：中央値（最小値, 最大値）、b：N=17

2. (2)外国人1型糖尿病患者21例にインスリン　グラルギン0.4単位/kg・リキシセナチド0.264μg/kgの配合比で注1) 単回皮下投与したときのインスリン　グラルギンの薬物動態パラメータは次表のとおりであった3) 。

平均値±標準偏差 a：中央値（最小値, 最大値）、b：N=19

注1)本剤の承認用量は、開始用量5～10ドーズ（5～10単位/5～10μg）、最大用量20ドーズ（20単位/20μg）である。

16.2 吸収

1. 16.2.1投与部位による比較

2. (1)インスリン　グラルギン

健康成人男子12例に、125I-インスリン　グラルギン0.2単位/kgを上腕部、大腿部及び腹部に単回皮下投与したとき、血清中インスリン濃度、血清中外因性インスリン濃度並びに血糖値の推移に差はみられなかった。また、血清中インスリン濃度及び外因性インスリン濃度のAUC及びCmax、血糖値のAUC及び最大降下度に投与部位間で有意な差は認められなかった。これらのことから本剤の薬理作用に投与部位による差はないと考えられた4) （外国人データ）。

2. (2)リキシセナチド

過体重及び肥満被験者43例の異なる部位（腹部、上腕部、大腿部）にリキシセナチド10μgを単回皮下投与したとき、腹部投与に対する相対的バイオアベイラビリティ（AUClast比［90%信頼区間］）は、上腕部で1.06［0.93, 1.21］及び大腿部で1.00［0.88, 1.14］であった5) （外国人データ）。

16.3 分布

リキシセナチドのヒト血漿たん白質への結合は、約500～50,000pg/mLの濃度において、55%であった（in vitro）。

16.4 代謝

リキシセナチドは、CYP分子種（CYP1A、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A）に対する誘導作用を示さなかった。また、CYP分子種（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A）に対する阻害作用を示さなかった（in vitro）。 リキシセナチドのヒト血漿中における代謝は非常に緩徐（半減期約35時間）であった（in vitro）。

16.5 排泄

ペプチドであるリキシセナチドは、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド（平均分子量50kDa未満）は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられる。 リキシセナチドは、ヒトトランスポーター（hOCT2、hOATP1B1）に対する阻害作用を示さなかった（in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害

リキシセナチド5μg注2) を腎機能正常被験者（クレアチニンクリアランス（CLCR）：>80mL/min）、軽度腎機能障害患者（CLCR：50mL/min以上80mL/min以下）、中等度腎機能障害患者（CLCR：30mL/min以上50mL/min未満）及び重度腎機能障害患者（CLCR：30mL/min未満）各8例に単回皮下投与したとき、リキシセナチドのCmaxは腎機能正常被験者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ約1.0、1.0及び1.3倍であり、AUC∞は1.1、1.2及び1.5倍であった。また、腎機能正常被験者、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者のt1/2zはそれぞれ2.62、2.41、2.62及び2.87時間であった6) （外国人データ）。

注2)リキシセナチド単剤の開始用量は1日1回10μg、最大量は1日1回20μgである。

2. 16.6.2高齢者

リキシセナチド20μgを高齢健康被験者（65～79歳、CLCR：50.5～91.8mL/min）及び若年健康被験者（24～44歳、CLCR：82.4～163.9mL/min）各18例に単回皮下投与したとき、Cmaxは同様であったものの、高齢健康被験者群ではAUC∞が約1.3倍増加し、t1/2zは約1.6倍延長した7) （外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

健康被験者15例にリキシセナチド10μg投与の1時間後又は4時間後にアセトアミノフェン1,000mgを単回投与したとき、リキシセナチド非投与時と比較して、アセトアミノフェンのtmax（中央値）はそれぞれ4.50時間及び2.00時間に延長し、Cmaxはそれぞれ71%及び69%に低下したが、AUC∞に対する影響は認められなかった。リキシセナチド投与の1時間前にアセトアミノフェンを投与したとき、アセトアミノフェンの薬物動態に変化はみられなかった8) （外国人データ）。 また、リキシセナチド10μgと経口避妊薬、リキシセナチド20μgとワルファリン、ラミプリル、アトルバスタチン又はジゴキシンを併用した相互作用試験の結果を下表に示す。リキシセナチド投与後に下表の経口薬を投与したとき、各経口薬のCmaxは低下しtmaxは遅延した。一方、リキシセナチド投与の1時間前に経口避妊薬を投与したとき、経口避妊薬の薬物動態に変化は見られなかった。なお、リキシセナチドとワルファリンを併用した相互作用試験において、INRの延長は認められなかった9),10),11),12),13) （外国人データ）。

投与時期：リキシセナチド投与前後の経口薬の投与時期、AUC：AUClast又はAUCτ、比：リキシセナチド併用投与時/リキシセナチド非投与時、差：リキシセナチド併用投与時（中央値）－リキシセナチド非投与時（中央値） a：アセトアミノフェン単回投与（プラセボ投与の1時間前）との比較