ソニアス配合錠HD

18.1 作用機序

• 〈ピオグリタゾン〉

1. 18.1.1ピオグリタゾンはインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。

• 〈グリメピリド〉

1. 18.1.2グリメピリドは主に膵β細胞の刺激による内因性インスリン分泌の促進（膵作用）により、血糖降下作用を発現するものと考えられる。また、in vitro試験において糖輸送担体の活性化等の関与が示されている。

18.2 インスリン抵抗性改善作用

• 〈ピオグリタゾン〉

1. 18.2.1インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた18),19)。

2. 18.2.2肥満型糖尿病であるKKAyマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた18)。

3. 18.2.3肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた20)。

18.3 末梢組織におけるインスリン作用増強

• 〈ピオグリタゾン〉

• Wistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ex vivo）。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した19)（ex vivo）。

18.4 肝におけるインスリン作用増強

• 〈ピオグリタゾン〉

• Wistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した20)（in vivo）。

18.5 インスリン受容体作用増強

• 〈ピオグリタゾン〉

• Wistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進させた21)（in vivo）。

18.6 TNF-α産生抑制作用

• 〈ピオグリタゾン〉

• Wistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した22)（in vivo）。

18.7 糖代謝改善作用

• 〈ピオグリタゾン〉

1. 18.7.1食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降、1,5-AGの上昇、血中インスリンの下降が認められている23)。

2. 18.7.2インスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKAyマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さなかった18),19)。

18.8 耐糖能改善作用

• 〈ピオグリタゾン〉

• インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10～12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた18),19)。

18.9 血糖降下作用及びインスリン分泌作用

• 〈グリメピリド〉

1. 18.9.1健康成人男子（9例）にグリメピリド1mgを朝食直前に単回投与した時、プラセボ投与時と比べ、朝食後の血中グルコース濃度はグリメピリド投与時において有意に低下した。この時の血清中インスリン濃度のCmaxは、プラセボ投与時と比べグリメピリド投与時では有意差は認められなかったが、朝食後4時間までのAUCはプラセボ投与時と比べ有意に増加した24)。

2. 18.9.2ウサギ、ラット、イヌを用いた経口投与試験において、グリメピリドの血糖降下作用は投与1時間後から認められた。グリベンクラミドとの比較では同等もしくはそれ以上の血糖降下作用を示した25)。

18.10 インスリン作用の増強

• 〈グリメピリド〉

• 人工膵島を用いたイヌ正常血糖インスリンクランプ試験で、グリメピリドの投与により末梢組織での糖取り込み促進と、肝糖処理能の増加を認めた26),27)。また、グリメピリドはインスリン抵抗性KKAyマウスへの長期経口投与により、高血糖及び高インスリン血症を改善した28)。 筋肉・脂肪組織を用いたin vitro試験において、糖輸送担体の活性化や糖輸送の増加等の機序による膵外作用の関与が報告されている29)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1生物学的同等性試験

健康成人（71例）に対し、ピオグリタゾン/グリメピリドとして30mg/3mg配合錠とピオグリタゾンとして30mgとグリメピリド3mg（単剤併用投与）をクロスオーバー法により1日1回絶食下で単回経口投与した時のピオグリタゾン未変化体、グリメピリド未変化体の血漿中濃度推移は下図のとおりであり、生物学的同等性が認められた9)。

配合錠投与時のピオグリタゾン未変化体、活性代謝物（M-Ⅱ～Ⅳ）及びグリメピリド未変化体の薬物動態学的パラメータは下表のとおりであった。

（平均値±標準偏差）

なお、Wistar fattyラットで調べた血糖低下作用において、ピオグリタゾンの代謝物M-Ⅱ～Ⅳの活性は未変化体より弱い。

16.2 吸収

健康成人（24例）を対象としたクロスオーバー試験で、ピオグリタゾン/グリメピリドとして45mg/4mg注）配合錠を高脂肪食摂取開始の約30分後に投与した時、絶食下投与と比較してピオグリタゾン未変化体のAUC及びCmax、グリメピリド未変化体のAUCのそれぞれの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与/絶食下投与）90%信頼区間は0.8～1.25の範囲内であったが、グリメピリド未変化体のCmaxの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与/絶食下投与）90%信頼区間は1.12～1.33であった10)（外国人データ）。 注）本剤の承認最大用量はピオグリタゾン/グリメピリドとして30mg/3mgである。

16.3 分布

［14C］ピオグリタゾンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、いずれも98%以上であった1)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1ピオグリタゾンは主にCYP2C8で代謝され、他に1A1、1A2、2C9、2C19、2D6、3A4の複数の分子種が代謝に関与しエーテル部の開裂、エチレン部分の酸化、エチル基の酸化などを受けてM-Ⅰ～Ⅳに代謝される11)。また、ピオグリタゾンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4にほとんど影響を与えなかった12)（in vitro）。

2. 16.4.2グリメピリドは主にCYP2C9の関与により、シクロヘキシル環メチル基の水酸化を受ける13)。

3. 16.4.3ラット肝細胞分画を用いて代謝酵素を検討した結果、グリメピリドは主にCYP2Cサブファミリーの関与によりシクロヘキシル環メチル基の水酸化を受け、引き続いてサイトゾールの酵素によってカルボン酸体に変換されることが示唆されている14)。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人男子（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-Ⅳ～Ⅵが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%であった15)。

2. 16.5.2健康成人男子（6例）にグリメピリド1mgを朝食直前に単回経口投与した時、尿中にはグリメピリド代謝物のみが検出された。この代謝物は、シクロヘキシル環のメチル基の水酸化体及びカルボン酸体で、投与後24時間までに投与量の44.9%が尿中に排泄された16)。

16.8 その他

2型糖尿病患者（31例/群）を対象に1日1回グリメピリド1mg又は3mgの4週間反復投与時と1日1回ピオグリタゾン/グリメピリドとして15mg/1mg又は30mg/3mg配合錠の2週間反復投与時のグリメピリド血漿中トラフ濃度を比較したところ、ピオグリタゾンはグリメピリドの薬物動態に影響を与えないと考えられた17)。

（平均値±標準偏差）