*＜5mg・10mg＞ ○成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る） ＜5mg・10mg・15mg＞ ○骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2悪性腫瘍のある患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため。］
-
2.3妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
-
＜成人成長ホルモン分泌不全症＞
-
通常、ソマプシタン（遺伝子組換え）として1.5mgを開始用量とし、週1回、皮下注射する。なお、開始用量は患者の状態に応じて適宜増減する。その後は、患者の臨床症状及び血清インスリン様成長因子-I（IGF-I）濃度等の検査所見に応じて適宜増減するが、最高用量は8.0mgとする。
-
*＜成長ホルモン分泌不全性低身長症＞
通常、ソマプシタン（遺伝子組換え）として0.16mg/kgを、週1回、皮下注射する。
使用上の注意
- ＜効能共通＞
-
8.1成長ホルモンは、インスリン感受性を低下させるため、本剤の投与により血糖値、HbA1cの上昇があらわれることがある。定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、異常が認められた場合は、投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと。
-
8.2甲状腺機能低下が顕在化又は悪化する可能性があるので、甲状腺機能を定期的に検査すること。必要に応じて、適切な治療を行うこと。
-
8.3本剤の投与により良性頭蓋内圧亢進の症状が悪化又は再発する可能性があるので、患者の状態を十分に観察すること。視覚異常、頭痛、悪心又は嘔吐が認められた場合は、本剤の投与を中止するか、投与量を減量するとともに、視神経乳頭浮腫の有無を確認するために眼底検査の実施を検討すること。
-
8.4本剤の投与中に副腎皮質機能が低下し、血清コルチゾール値の低下や中枢性（二次性）副腎皮質機能低下症が顕在化することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.5本剤と本剤以外のホルモン剤を併用する場合には、併用するホルモン剤が血清IGF-I濃度に影響を及ぼすことがあるので、慎重に血清IGF-I濃度をモニタリングすること。
-
8.6本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。
-
投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
-
全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
-
添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
-
＜成人成長ホルモン分泌不全症＞
-
8.7本剤の投与により浮腫、関節痛等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与量の減量又は投与中止を考慮すること。
-
8.8本剤の治療は、内分泌専門医もしくはその指導の下で行うこと。
- ＜成長ホルモン分泌不全性低身長症＞
- 8.9本剤の投与中は、血清IGF-I濃度が基準範囲上限を超えないよう、定期的に検査を実施し、必要な場合は投与量の減量を考慮すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1糖尿病患者、耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者
糖尿病患者では、投与開始前に血糖（血糖値、HbA1c等）及び糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）の病勢をコントロールしておくこと。投与開始後は定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、また、糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）を含め、患者の状態を注意深く観察すること。必要に応じて、糖尿病用薬の投与量の調整を行うこと。投与開始後に糖尿病の症状の顕在化又は悪化が認められた場合は、本剤の投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと。 耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者（肥満、家族歴に糖尿病を持つ患者等）では、慎重に観察すること。糖尿病が顕在化することがある。
- 9.1.2脳腫瘍の既往のある患者
定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること。成長ホルモンは、細胞増殖作用を有し、国内及び海外臨床試験において成長ホルモン投与後に脳腫瘍の再発が報告されている。
- 9.1.3心疾患を有する患者
ときに一過性の浮腫があらわれることがある。
9.2 腎機能障害患者
成人成長ホルモン分泌不全症では、低用量での治療が望ましい。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。重度（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）の腎機能障害患者は有効性及び安全性を指標とした臨床試験では除外されている。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度（Child-Pugh 分類クラスC）の肝機能障害患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。
- 9.3.2中等度（Child-Pugh 分類クラスB）の肝機能障害患者
成人成長ホルモン分泌不全症では、通常用量（1.5mg）より低用量から投与を開始する等、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、中等度の肝機能障害患者は有効性及び安全性を指標とした臨床試験では除外されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。 ラットでは、成人成長ホルモン分泌不全症に対する本剤の最大臨床用量における推定曝露量の5倍で胎児の重量高値（5%）、260倍で長骨の短小、長骨及び肋骨の肥厚及び彎曲が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 ラットにおいて、最大で血漿中濃度の50%のソマプシタン関連物質が母乳中に認められたが、出生児動物における血漿中本薬濃度は定量下限未満であり、母動物における血漿中濃度の1/250以下であった。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。また、成人成長ホルモン分泌不全症患者における成長ホルモン維持用量は加齢に伴い減少することが報告されている。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 主にCYP3Aで代謝される薬剤 性ホルモン製剤 抗てんかん薬 シクロスポリン 等 |
これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱することがあるので、これらの薬剤の用量に注意すること。 | 成長ホルモンがCYP3Aにより代謝される化合物のクリアランスを増加させる可能性があるため。 |
| 糖質コルチコイド | 血清コルチゾール濃度が低下することがあるので、糖質コルチコイドの用量に注意すること。 | 成長ホルモンが11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β-HSD-1)を抑制することにより、コルチゾンからコルチゾールへの変換を減少させるため。 |
| 糖質コルチコイド | 成長ホルモンの成長促進作用が抑制されることがある。 | 糖質コルチコイドが成長抑制作用を有するため。 |
| 経口エストロゲン |
成長ホルモンの作用が抑制されることがある。成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）の患者では本剤の増量を検討すること。 | エストロゲンがIGF-I産生を抑制するため。 |
| 糖尿病用薬 インスリン製剤 ビグアナイド系薬剤 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害剤 チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害剤 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤 等 |
本剤投与により、血糖値が上昇することがある。定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、これらの薬剤の投与量の調整を行うこと。 | 成長ホルモンがインスリン感受性を低下させるため。 |
| 甲状腺ホルモン | 本剤投与により甲状腺機能低下が顕在化又は悪化することがあるので、甲状腺ホルモンの用量に注意すること。 | 成長ホルモンの投与により、中枢性(二次性)甲状腺機能低下症があらわれることがあるため。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| グリコヘモグロビン増加 | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 副腎皮質機能不全 | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 手根管症候群 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 注射部位反応 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 無力症 | 1%未満 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 脂肪肥大症 | 1%未満 |
| 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 高リン酸塩血症 | 1%未満 |
| 高血糖 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
主に肝臓に働き、IGF-I分泌を促進する。また、脂肪、筋肉、骨組織の成長ホルモン受容体を介して標的細胞に直接作用し、脂肪組織を減少させ、筋肉や骨組織の成長を刺激する。内因性アルブミンとの結合により、本薬の排出が遅延し、in vivoでの消失半減期（t1/2）が延長するため、その作用が持続化する16) 。
18.2 体組成改善・身体成長促進作用
成長ホルモン分泌不全症に対しては、体組成（体脂肪量の減少、除脂肪体重の増加）及び代謝作用を正常化する。また、成長ホルモン欠損下垂体摘出ラットに本薬を週1回投与した結果、体重の増加、血中IGF-I濃度の増加、除脂肪体重の増加、骨成長の促進、体脂肪量の減少等が認められた17) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人被験者を対象とした皮下投与
日本人健康成人男性被験者24例に本薬0.02、0.08、0.16及び0.24mg/kgを週1回反復皮下投与したときの投与1週目及び4週目における薬物動態パラメータ及び投与4週目の平均血清中濃度－時間推移を以下に示す。投与4週目におけるAUC0-168hの累積率（平均値）は1.3～2.9であった1) 。
| 用量 (mg/kg) |
平均投与量 (mg/週) |
評価時点 | AUC0-168h (ng·h/mL) |
Cmax (ng/mL) |
tmax (h) |
t1/2 (h) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0.02 (6例) |
1.26 | 投与 1週目 |
352(57.7) | 6.3 (72.8) |
5.0 (2.0;20.0) |
50 (21.6) |
| 投与 4週目 |
445(45.2) | 11.5 (63.9) |
8.0 (4.0;12.0) |
83 (29.1) |
||
| 0.08 (6例) |
5.15 | 投与 1週目 |
1755(66.7) | 54.7 (79.6) |
9.0 (4.0;16.0) |
73 (30.8) |
| 投与 4週目 |
2862(61.2) | 102.7 (62.0) |
14.0 (6.0;16.0) |
65 (37.1) |
||
| 0.16 (6例) |
9.94 | 投与 1週目 |
7165(72.0) | 174.6 (112.4) |
12.0 (4.0;30.0) |
69 (49.4) |
| 投与 4週目 |
16238(33.9) | 439.0 (45.5) |
16.0 (12.0;26.0) |
60 (22.7) |
||
| 0.24 (6例) |
15.63 | 投与 1週目 |
13742(50.4) | 406.6 (45.5) |
16.0 (12.0;20.0) |
73 (47.4)注1) |
| 投与 4週目 |
18087(63.5) | 390.0 (52.4) |
16.0 (12.0;30.0) |
55 (36.8) |
本剤の承認最高用量は8.0mgである。 AUC0-168h、Cmax及びt1/2は幾何平均値（変動係数%）、tmaxは中央値（最小値；最大値）
注1)5例
- 16.1.2成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象とした皮下投与
成人成長ホルモン分泌不全症患者22例に本薬0.02、0.04、0.08及び0.12mg/kgを週1回反復皮下投与したときの投与4週目における薬物動態パラメータを以下に示す。本薬の曝露量は、本薬投与後1～2週間で定常状態に達したと考えられた。投与4週目におけるAUC0-168hの累積率（平均値）は1.0～2.0であった。また、成人成長ホルモン分泌不全症患者8例注2) にノルディトロピン（平均用量：0.004mg/kg）を1日1回反復皮下投与したときの投与22日目におけるAUC0-24h（幾何平均値）は17ng・h/mL、Cmax（幾何平均値）は1.5ng/mL、tmax（中央値）は2.8時間、終末相における半減期（幾何平均値）は6.8時間であった（外国人データ）2) 。
注2)終末相における半減期は7例。
| 用量 (mg/kg) |
平均投与量 (mg/週) |
AUC0-168h (ng·h/mL) |
Cmax (ng/mL) |
tmax (h) |
t1/2 (h) |
|---|---|---|---|---|---|
| 0.02 (6例) |
1.69 | 666(70.9) | 14.4(193.2) | 6.0(2.0;30.0) | 49(37.4) |
| 0.04 (5例) |
3.52 | 986(93.3) | 20.6(201.2) | 4.0(1.0;12.0) | 76(39.7) |
| 0.08 (5例) |
6.23 | 2085(102.2) | 45.4(127.6) | 8.0(2.0;36.0) | 52(30.2) |
| 0.12 (6例) |
9.63 | 5431(61.7) | 114.8(113.3) | 11.9(4.0;35.8) | 52(19.3) |
本剤の承認最高用量は8.0mgである。 AUC0-168h、Cmax及びt1/2は幾何平均値（変動係数%）、tmaxは中央値（最小値；最大値）
- 16.1.3*成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象とした皮下投与
成長ホルモン分泌不全性低身長症患者24例(年齢範囲：6～11歳)に本薬0.02、0.04、0.08及び0.16mg/kgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す。また、成長ホルモン分泌不全性低身長症患者8例注3) にノルディトロピン0.03mg/kgを1日1回7日間反復皮下投与したときの投与後1日目におけるAUC0-24h（幾何平均値）は108ng・h/mL、Cmax（幾何平均値）は10.6ng/mL、tmax（中央値）は4.0時間、終末相における半減期（幾何平均値）は4.9時間であった（外国人データ）3) 。
注3)終末相における半減期は6例。
| 用量 (mg/kg) |
AUC0-168h (ng·h/mL) |
Cmax (ng/mL) |
tmax (h) |
t1/2 (h) |
|---|---|---|---|---|
| 0.02 (6例) |
606(72.5) | 21.8(122.2) | 8.0(4.0;8.0) | 45(34.6) |
| 0.04 (6例) |
1840(61.7) | 71.9(68.1) | 11.7(8.0;12.2) | 41(10.4) |
| 0.08 (6例) |
6288(39.5) | 278.0(30.7) | 12.0(7.9;12.3) | 37(17.1) |
| 0.16 (6例) |
25512(23.2) | 458.4(30.7) | 25.5(8.0;48.3) | 34(21.4)注4) |
AUC0-168h、Cmax及びt1/2は幾何平均値（変動係数%）、tmaxは中央値（最小値；最大値）
注4)4例
16.3 分布
本薬の血漿タンパクに対するin vitro*結合率は99%超であった。 成人成長ホルモン分泌不全症患者330例から得られた血清中本薬濃度に基づく母集団薬物動態解析及び成長ホルモン分泌不全性低身長症患者210例から得られた血清中本薬濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、分布容積（V/F）は成人成長ホルモン分泌不全症患者で14.6L、成長ホルモン分泌不全性低身長症患者で1.7Lと推定された4),5) 。
16.4 代謝
健康成人男性被験者7例に放射能標識した本薬を単回皮下投与したとき、本薬は排泄前に広範に代謝され、尿及び糞中に未変化体は確認されず、代謝物が尿中に81%、糞中に13%確認された（外国人データ）6) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害者
腎機能障害の程度の異なる被験者〔糸球体濾過量（GFR）の測定値に基づいて分類〕における本薬0.08mg/kgを週1回反復皮下投与したときの定常状態（投与3回目）での薬物動態を、腎機能が正常な被験者（GFR 90mL/min以上）と比較検討した結果を以下に示す。また、腎機能が正常な被験者に対するIGF-IのAUC0-168hの比の推定値は、それぞれ1.14（軽度）、1.35（中等度）、1.40（重度）及び1.24（血液透析を必要とする被験者）であった（外国人データ）7) 。
| 腎機能 | AUC0-168h | Cmax |
|---|---|---|
| 比の推定値 ［90%信頼区間］ |
比の推定値 ［90%信頼区間］ |
|
| 軽度(GFR 60～90mL/min未満)/正常 | 1.25[0.74;2.11] | 1.31[0.71;2.39] |
| 中等度(GFR 30～60mL/min未満)/正常 | 1.27[0.77;2.07] | 1.40[0.79;2.47] |
| 重度(GFR 30mL/min未満)/正常 | 1.75[1.00;3.06] | 1.47[0.77;2.81] |
| 血液透析を必要とする被験者/正常 | 1.63[1.01;2.61] | 1.34[0.77;2.32] |
被験者数：正常（13例）、軽度（8例）、中等度（8例）、重度（5例）、血液透析を必要とする被験者（8例）
- 16.6.2肝機能障害者
肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-Pugh scoresに基づいて分類）における本薬0.08mg/kgを週1回反復皮下投与したときの定常状態（投与3回目）での薬物動態を、肝機能が正常な被験者と比較検討した結果を以下に示す。また、肝機能が正常な被験者に対するIGF-IのAUC0-168hの比の推定値は、0.85（軽度）及び0.75（中等度）であった（外国人データ）8) 。
| 肝機能 | AUC0-168h | Cmax |
|---|---|---|
| 比の推定値 ［90%信頼区間］ |
比の推定値 ［90%信頼区間］ |
|
| 軽度 (Child-Pugh分類クラスA)/正常 | 1.08[0.66;1.75] | 0.95[0.52;1.74] |
| 中等度 (Child-Pugh分類クラスB)/正常 | 4.69[2.92;7.52] | 3.52[1.97;6.31] |
被験者数：正常（16例）、軽度（9例）、中等度（9例）
16.8 その他
- 16.8.1成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象とした皮下投与
成人成長ホルモン分泌不全症患者22例に本薬0.02、0.04、0.08及び0.12mg/kgを週1回反復皮下投与したときの投与4週目における薬力学パラメータを以下に示す。また、成人成長ホルモン分泌不全症患者8例にノルディトロピン（平均用量：0.004mg/kg）を1日1回反復皮下投与したときの投与4週目におけるIGF-IのAUC0-168h（幾何平均値）は28502ng・h/mL、IGF-IのCmax（幾何平均値）は191.4ng/mL、IGF-Iのtmax（中央値）は83.9時間であった（外国人データ）2) 。
| 用量 (mg/kg) |
平均投与量 (mg/週) |
IGF-I AUC0-168h (ng·h/mL) |
IGF-I Cmax (ng/mL) |
IGF-I tmax (h) |
|---|---|---|---|---|
| 0.02 (6例) |
1.69 | 25842(32.8) | 189.3(24.6) | 59.8(24.1;119.9) |
| 0.04 (5例) |
3.52 | 28839(32.1) | 203.4(29.1) | 47.9(12.4;167.9) |
| 0.08 (5例) |
6.23 | 39097(65.1) | 283.6(60.2) | 71.2(47.8;71.8) |
| 0.12 (6例) |
9.63 | 77808(34.4) | 559.3(39.0) | 83.7(47.8;95.9) |
本剤の承認最高用量は8.0mgである。 IGF-IのAUC0-168h及びCmaxは幾何平均値（変動係数%）、IGF-Iのtmaxは中央値（最小値；最大値）
- 16.8.2*成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象とした皮下投与
成長ホルモン分泌不全性低身長症患者24例(年齢範囲：6～11歳)に本薬0.02、0.04、0.08及び0.16mg/kgを単回皮下投与したときの薬力学パラメータを以下に示す。また、成長ホルモン分泌不全性低身長症患者8例にノルディトロピン0.03mg/kgを1日1回7日間反復皮下投与したときの投与後1日目におけるIGF-IのAUC0-24h（幾何平均値）は34989ng・h/mL、IGF-IのCmax（幾何平均値）は244.8ng/mL、IGF-Iのtmax（中央値）は95.1時間であった（外国人データ）3) 。
| 用量 (mg/kg) |
IGF-I AUC0-168h (ng・h/mL) |
IGF-I Cmax (ng/mL) |
IGF-I tmax (h) |
|---|---|---|---|
| 0.02 (6例) |
16153(57.0) | 121.4(52.7) | 30.0(12.0;48.0) |
| 0.04 (6例) |
24199(86.6) | 204.6(71.9) | 36.0(23.9;71.5) |
| 0.08 (6例) |
42218(28.1) | 368.8(28.3) | 41.8(35.6;47.9) |
| 0.16 (6例) |
34350(13.5) | 317.7(7.0) | 71.5(47.2;95.8) |
IGF-IのAUC0-168h及びCmaxは幾何平均値（変動係数%）、IGF-Iのtmaxは中央値（最小値；最大値）