ゼプリオンTRI水懸筋注525mgシリンジ

18.1 作用機序

主としてドパミンD2受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT2A受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる。

18.2 薬理作用

パリペリドンパルミチン酸エステルは、活性本体のパリペリドンに加水分解されて薬効を示す。

1. 18.2.1抗ドパミン作用

ドパミンD2受容体拮抗作用を有し、ラットでアポモルヒネ又はアンフェタミンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した19),20)。

2. 18.2.2抗セロトニン作用

セロトニン5-HT2A受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン又はメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した19),21),22)。

3. 18.2.3カタレプシー惹起作用

ラットでのカタレプシー惹起作用は、リスペリドンと同等であった。また、ラットの中脳辺縁系（側坐核）でのドパミンD2受容体に対する占有率は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での占有率より高い。しかしハロペリドールでは側坐核と線条体で同程度であった。なお、セロトニン5-HT2A受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。20),23)

16.1 血中濃度

筋肉内投与されたパリペリドンパルミチン酸エステルは、投与部位で溶解し、活性本体のパリペリドンに加水分解された後、パリペリドンとして全身循環に移行し、組織へ分布する。なお、統合失調症患者に本剤を単回筋肉内投与したときのパリペリドンパルミチン酸エステルの血漿中濃度はほとんどの採血時点で定量下限未満であった。

1. 16.1.1単回投与

統合失調症患者及び統合失調感情障害患者に本剤175及び525mgを三角筋内に、並びに350及び525mgを臀部筋内に単回投与したときの血漿中パリペリドン濃度は緩やかに上昇し、投与23～31日後にCmaxに達した後、緩やかに低下し、本剤175mgを三角筋内に投与した場合を除き最終測定時の投与後544日においても定量可能であった。

統合失調症患者及び統合失調感情障害患者の三角筋又は臀部筋内に単回投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値±S.D.）

a）：中央値（範囲）

統合失調症患者及び統合失調感情障害患者に本剤を三角筋（175、300、450及び525mg）又は臀部筋（75、150、350、450及び525mg）内に単回投与したときの血漿中パリペリドンのAUC∞及びCmaxは用量に比例して増加した。本剤の投与量を350mgに補正したAUC∞は三角筋内投与時と臀部筋内投与時とで同程度であり、Cmaxは三角筋内投与時で27％高値であった。5)（外国人データ）

2. 16.1.2反復投与

統合失調症患者にパリペリドン4週間隔筋注製剤を17週投与した後、本剤（175、263、350及び525mg）に切り替えて12週間隔で反復投与したときの血漿中パリペリドン濃度は、対応する用量のパリペリドン4週間隔筋注製剤（50、75、100及び150mg）を反復投与したときと同程度であった6)。

統合失調症患者にパリペリドン4週間隔筋注製剤を17週投与した後、試験日120日にランダム化し、本剤に切り替えて12週間隔で反復投与したとき（↑）、又はパリペリドン4週間隔筋注製剤を4週間隔で反復投与したときの血漿中パリペリドンのトラフ濃度推移（平均値±S.D.）

本剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に3回投与した後、本剤175、263、350及び525mgに切り替えて12週間隔で三角筋又は臀部筋内に反復投与 パリペリドン4週間隔筋注製剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に反復投与

統合失調症患者にパリペリドン4週間隔筋注製剤を17週投与した後、試験日120日にランダム化し、本剤に切り替えて12週間隔で反復投与したとき、又はパリペリドン4週間隔筋注製剤を4週間隔で反復投与したときの、試験日372日に本剤4回目投与（↑）及び4週間隔筋注製剤10回目投与（↑）後の投与間隔における血漿中パリペリドン濃度推移（平均値±S.D.）

本剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に3回投与した後、本剤175、263、350及び525mgに切り替えて12週間隔で三角筋又は臀部筋内に反復投与 パリペリドン4週間隔筋注製剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に反復投与

16.3 分布

ヒト血漿蛋白結合率：パリペリドン73.2％（in vitro、平衡透析法、50～250ng/mL）7)

16.4 代謝

パリペリドンパルミチン酸エステル：主にセリンエステラーゼにより、パリペリドンに加水分解される8)。 パリペリドン：ヒト肝試料を用いたin vitro試験成績より、肝での代謝は低いと推定された9)。 代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP3A4及びCYP2D6でわずかに代謝される10)。

16.5 排泄

健康成人に14C-パリペリドン1mg経口液剤を単回投与したとき、投与後7日までに投与放射能の約80％が尿中に、約11％が糞便中に排泄された。また、尿中に排泄された未変化体は投与量の約59％であった。11)（外国人データ、経口パリペリドン製剤での成績）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害による影響

651例の外国人統合失調症患者及び統合失調感情障害患者の成績を対象として母集団薬物動態解析を実施し、構築された血漿中パリペリドン濃度推移に関するモデルにおいて、CL/Fの共変量としてクレアチニンクリアランス（CLcr）が同定された。軽度腎機能障害患者（CLcr：50mL/分以上80mL/分未満）では正常腎機能患者（CLcr：80mL/分以上）と比較してCL/Fが14％低下し、AUCτが16％増加すると推定された。12)（外国人データ）

2. 16.6.2外国人におけるパリペリドン徐放錠の成績

種々の程度の腎機能障害患者にパリペリドン徐放錠3mgを単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、健康成人と比較してCL/Fに軽度障害で32％、中等度障害で64％、重度障害で71％の低下が認められた13)。

3. 16.6.3肝機能障害による影響（外国人における経口パリペリドン製剤の成績）

中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）にパリペリドン1mg（液剤）を単回経口投与したとき、肝機能の低下に伴い、健康成人と比較してCmax及びAUC∞はそれぞれ35％及び27％低下したが、非結合型濃度は同程度であった。なお、重度の肝機能障害患者における検討はなされていない。14)

4. 16.6.4高齢者における薬物動態（外国人におけるパリペリドン徐放錠の成績）

健康成人及び健康高齢者を対象に、パリペリドン徐放錠3mgを単回経口投与及び1日1回7日間反復経口投与したとき、健康成人と比較して、健康高齢者ではCmax及びAUCがそれぞれ9～20％及び24～34％増加した15)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1カルバマゼピン

統合失調症又は双極Ⅰ型障害患者64例にCYP3A4及びP糖蛋白誘導作用を有するカルバマゼピン（400mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（6mg/日反復投与）を21日間併用したとき、パリペリドンのCmax,ss及びAUCτはそれぞれ37.5％及び36.6％減少した2)。（外国人データ、パリペリドン徐放錠での成績）

2. 16.7.2パロキセチン

健康成人男性60例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（20mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（3mg単回投与）を併用したとき、パリペリドンのAUC∞は16.48％増加した16)。（外国人データ、パリペリドン徐放錠での成績）

3. 16.7.3トリメトプリム

健康成人男性30例に有機カチオントランスポーター阻害作用を有するトリメトプリム（400mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（6mg単回投与）を併用したとき、それぞれの薬剤の薬物動態に併用の影響は認められなかった17)。（外国人データ、パリペリドン徐放錠での成績）