ゼプリオン水懸筋注50mgシリンジ

18.1 作用機序

主としてドパミンD2受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT2A受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる。

18.2 薬理作用

パリペリドンパルミチン酸エステルは、活性本体のパリペリドンに加水分解されて薬効を示す。

1. 18.2.1抗ドパミン作用

ドパミンD2受容体拮抗作用を有し、ラットでアポモルヒネ又はアンフェタミンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した20),21)。

2. 18.2.2抗セロトニン作用

セロトニン5-HT2A受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン又はメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した20),22),23)。

3. 18.2.3カタレプシー惹起作用

ラットでのカタレプシー惹起作用は、リスペリドンと同等であった。また、ラットの中脳辺縁系（側坐核）でのドパミンD2受容体に対する占有率は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での占有率より高い。しかしハロペリドールでは側坐核と線条体で同程度であった。なお、セロトニン5-HT2A受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。21),24)

16.1 血中濃度

筋肉内投与されたパリペリドンパルミチン酸エステルは、投与部位で溶解し、活性本体のパリペリドンに加水分解された後、パリペリドンとして全身循環に移行し、組織へ分布する。なお、統合失調症患者に本剤を単回及び反復筋肉内投与したときのパリペリドンパルミチン酸エステルの血漿中濃度はほとんどの採血時点で定量下限未満であった。

1. 16.1.1単回投与

統合失調症患者に本剤をパリペリドンとして25、50及び150mg臀部筋内に単回投与したときの血漿中パリペリドン濃度は緩やかに上昇し、投与11～18日後にCmaxに達した後、緩やかに低下し、最終測定時の投与後126日においても定量可能であった5)。

統合失調症患者の臀部筋内に単回投与したときの血漿中パリペリドン濃度推移（平均値＋S.D.）

a）：中央値（範囲）

統合失調症患者に本剤をパリペリドンとして25～150mg三角筋内に単回投与したときの血漿中パリペリドンのCmaxは、臀部筋内投与時と比し、平均で28%高値であった。AUC∞は用量に比例して増加したが、75mg以上でCmaxの増加は用量比より低かった。t1/2は25～49日の範囲であった（外国人データ）。6)

a）：中央値（範囲），b）：n=20，c）：n=18，d）：n=16，e）：n=19

2. 16.1.2反復投与

統合失調症患者に本剤をパリペリドンとして初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で75mgを2回三角筋又は臀部筋内に投与したとき、2回目以降のトラフ値及び最終投与後4週で血漿中パリペリドン濃度は同程度であった7)。

統合失調症患者に初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で75mgを2回三角筋又は臀部筋内に投与したときの血漿中パリペリドン濃度（中央値±四分位範囲）

注）本剤投与間隔における血漿中パリペリドン濃度を頻回測定しなかったことから、時点表記のみとした。

16.3 分布

ヒト血漿蛋白結合率：パリペリドン73.2%（in vitro、平衡透析法、50～250ng/mL）8)

16.4 代謝

パリペリドンパルミチン酸エステル：主にセリンエステラーゼにより、パリペリドンに加水分解される9)。 パリペリドン：ヒト肝試料を用いたin vitro試験成績より、肝での代謝は低いと推定された10)。 代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP3A4及びCYP2D6でわずかに代謝される11)。

16.5 排泄

健康成人に14C-パリペリドン1mg経口液剤を単回投与したとき、投与後7日までに投与放射能の約80％が尿中に、約11%が糞便中に排泄された。また、尿中に排泄された未変化体は投与量の約59%であった（外国人データ、経口パリペリドン製剤での成績）。12)

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害による影響

1795例の外国人統合失調症患者の成績を対象として母集団薬物動態解析を実施し、構築された血漿中パリペリドン濃度推移に関するモデルにおいて、CL/Fの共変量としてクレアチニンクリアランス（CLcr）が同定された。軽度腎機能障害患者（CLcr：50mL/分以上80mL/分未満）では正常腎機能患者（CLcr：80mL/分以上）と比較してCL/Fが16%低下し、AUCτが19%増加すると推定されたことから、軽度腎機能障害患者では用量調節の必要性が示唆された。（外国人データ）

2. 16.6.2外国人におけるパリペリドン徐放錠の成績

種々の程度の腎機能障害患者にパリペリドン徐放錠3mgを単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、健康成人と比較してCL/Fに軽度障害で32%、中等度障害で64%、重度障害で71%の低下が認められた13)。

3. 16.6.3肝機能障害による影響（外国人における経口パリペリドン製剤の成績）

中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）にパリペリドン1mg（液剤）を単回経口投与したとき、肝機能の低下に伴い、健康成人と比較してCmax及びAUC∞はそれぞれ35%及び27%低下したが、非結合型濃度は同程度であった。なお、重度の肝機能障害患者における検討はなされていない。14)

4. 16.6.4高齢者における薬物動態（外国人におけるパリペリドン徐放錠の成績）

健康成人及び健康高齢者を対象に、パリペリドン徐放錠3mgを単回経口投与及び1日1回7日間反復経口投与したとき、健康成人と比較して、健康高齢者ではCmax及びAUCがそれぞれ9～20%及び24～34%増加した15)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1カルバマゼピン

統合失調症又は双極Ⅰ型障害患者64例にCYP3A4及びP糖蛋白誘導作用を有するカルバマゼピン（400mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（6mg/日反復投与）を21日間併用したとき、パリペリドンのCmax,ss及びAUCτはそれぞれ37.5%及び36.6%減少した2)（外国人データ 、 パリペリドン徐放錠での成績）。

2. 16.7.2パロキセチン

健康成人男性60例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（20mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（3mg単回投与）を併用したとき、パリペリドンのAUC∞は16.48%増加した16)（外国人データ 、 パリペリドン徐放錠での成績）。

3. 16.7.3トリメトプリム

健康成人男性30例に有機カチオントランスポーター阻害作用を有するトリメトプリム（400mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（6mg単回投与）を併用したとき、それぞれの薬剤の薬物動態に併用の影響は認められなかった17)（外国人データ 、 パリペリドン徐放錠での成績）。

16.8 その他

1. 16.8.1母集団薬物動態解析結果に基づくリスペリドン持効性懸濁注射液投与時との曝露量の比較

1795例の外国人統合失調症患者の成績を対象として母集団薬物動態解析を実施し、構築されたモデルを用いて、リスペリドン持効性懸濁注射液を使用している患者に本剤を投与したときの血漿中有効成分濃度注）推移について検討した。 リスペリドン持効性懸濁注射液25又は50mgを反復投与している統合失調症患者に、最終投与の2週間後から、本剤をパリペリドンとして50又は100mg、4週間隔で反復投与したとき、血漿中有効成分濃度注）は同程度に維持されると推定された。 なお、リスペリドン持効性懸濁注射液から本剤に切り替えた場合の有効性及び安全性は確認されていない。

リスペリドン持効性懸濁注射液50mgを反復投与している統合失調症患者に、最終投与の2週間後から、本剤をパリペリドンとして100mg、4週間隔で反復投与したときの血漿中有効成分濃度注）推移の推定値

（線：中央値、網掛け：90%予測区間） 注）血漿中有効成分濃度は、リスペリドン持効性懸濁注射液投与時はリスペリドン及びパリペリドンの血漿中濃度の合算、本剤投与時は血漿中パリペリドン濃度である。

2. 16.8.2母集団薬物動態解析結果に基づく、投与間隔が空いた場合の投与再開に関する探索的検討

1795例の外国人統合失調症患者の成績を対象として母集団薬物動態解析を実施し、構築された血漿中パリペリドン濃度推移に関するモデルを用いて、本剤の投与間隔が空いた場合の投与再開について探索的な検討を行った。 なお、以下に記載された投与方法で本剤を投与した場合の有効性及び安全性は確認されていない。

1. (1)初回投与後、2回目投与までの投与間隔が空いた場合の投与再開についてのシミュレーション

本剤をパリペリドンとして初回150mg投与後、その1週後に2回目100mgの投与ができず、投与間隔が空いた後に投与したときの血漿中パリペリドン濃度をシミュレーションした。

• ①初回投与後、4週未満（本シミュレーションでは3週）に2回目パリペリドンとして100mgを投与し、5週に3回目75mgを投与したとき、2回目の投与時期に関係なく、4回目投与までに75mg反復投与時の定常状態と同程度の血漿中パリペリドン濃度が得られると推定された。本剤をパリペリドンとして150mgを初回/Day1に三角筋内投与し、初回投与後3週に2回目100mg、5週に3回目75mgを投与し、その後4週間隔で75mgを投与したときの推定血漿中パリペリドン濃度

（線：中央値、網掛け：90%予測区間、破線：75mgを反復筋肉内投与したときの定常状態におけるCmaxの90%予測区間の上限及び定常状態におけるCminの90%予測区間の下限）

• ②初回投与後、4～7週（本シミュレーションでは5週）に2回目パリペリドンとして100mgを、その1週後に3回目100mgを投与したとき、4回目投与までに75mg反復投与時の定常状態と同程度の血漿中パリペリドン濃度が得られると推定された。本剤をパリペリドンとして150mgを初回/Day1に三角筋内投与し、初回投与後5週に2回目100mg、その1週後に100mgを投与し、その後4週間隔で75mgを投与したときの推定血漿中パリペリドン濃度

（線：中央値、網掛け：90%予測区間、破線：75mgを反復筋肉内投与したときの定常状態におけるCmaxの90%予測区間の上限及び定常状態におけるCminの90%予測区間の下限）

• ③本剤をパリペリドンとして初回150mg投与後、7週時の推定血漿中パリペリドン濃度の中央値は7.5ng/mL未満であった。また、初回投与後、7週を超えて（本シミュレーションでは7週）2回目パリペリドンとして150mgを投与し、その1週後に3回目100mgを投与したとき、4回目投与までに75mg反復投与時の定常状態と同程度の血漿中パリペリドン濃度が得られると推定された。本剤をパリペリドンとして150mgを初回/Day1に三角筋内投与し、初回投与後7週に2回目150mg、その1週後に100mgを投与し、その後4週間隔で75mgを投与したときの推定血漿中パリペリドン濃度

（線：中央値、網掛け：90%予測区間、破線：75mgを反復筋肉内投与したときの定常状態におけるCmaxの90%予測区間の上限及び定常状態におけるCminの90%予測区間の下限）

2. (2)定常状態到達後に投与間隔が空いた場合の投与再開についてのシミュレーション

本剤を反復投与し血漿中パリペリドン濃度が定常状態に達しているときに、投与間隔が空いた後に投与した場合の血漿中パリペリドン濃度をシミュレーションした。

• ①定常状態到達後に投与間隔が4週を超えて6週以下空いた後（本シミュレーションでは6週）に、4週間隔で投与したとき、血漿中パリペリドン濃度は、数週の間、若干低値に推移した後、定常状態と同程度に到達すると推定された。本剤をパリペリドンとして75mg反復投与時の定常状態において、0週に投与した後、投与間隔が6週空いた場合に、同用量75mgを投与し、以降4週間隔で反復投与したときの推定血漿中パリペリドン濃度

（線：中央値、網掛け：90%予測区間）

• ②定常状態到達後に投与間隔が6週を超えて6ヵ月以下空いた後（本シミュレーションでは7週）に同用量（ただし、150mgの場合は100mg）を1週間隔で2回投与したとき、4週後の次回投与までに定常状態と同程度の血漿中パリペリドン濃度が得られると推定された。本剤をパリペリドンとして75mg反復投与時の定常状態において、0週に投与した後、投与間隔が7週空いた場合に、同用量75mgを投与し、その1週後（8週）に同用量75mgを投与、以降4週間隔で反復投与したときの推定血漿中パリペリドン濃度

（線：中央値、網掛け：90%予測区間）

本剤をパリペリドンとして150mg反復投与時の定常状態において、0週に投与した後、投与間隔が7週空いた場合に、パリペリドンとして100mgを投与し、その1週後（8週）に100mgを投与、以降4週間隔で150mgを反復投与したときの推定血漿中パリペリドン濃度

（線：中央値、網掛け：90%予測区間）