**〇肥満症
**ただし、高血圧、脂質異常症又は耐糖能障害（2型糖尿病、耐糖能異常等）のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。
**・BMIが27kg/m2以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する
**・BMIが35kg/m2以上
**〇中等症以上の閉塞性睡眠時無呼吸症候群
**ただし、BMIが27kg/m2以上に該当する場合に限る。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］
-
2.32型糖尿病を有する患者における重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］
効能・効果
用法・用量
- 〈肥満症〉通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5mgから開始し、4週間の間隔で2.5mgずつ増量し、週1回10mgを皮下注射する。
**なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5mgまで減量、又は4週間以上の間隔で2.5mgずつ週1回15mgまで増量できる。
- 〈中等症以上の閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5mgから開始し、4週間の間隔で2.5mgずつ増量し、週1回15mgを皮下注射する。なお、忍容性が認められない場合には、週1回10～15mgの範囲で投与量を調整することができる。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
-
8.1本剤投与中は食事療法・運動療法を継続すること。
-
8.2本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること。
-
8.3急性膵炎が発現することがあるので、急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。
-
8.4胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること。
-
8.5下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。
-
8.6本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。
-
8.7胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。
-
8.8血圧低下がみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
-
8.9本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもと実施すること。また、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
-
8.10本剤は血糖降下作用を有するが、インスリンの代替薬ではない。2型糖尿病を有する患者に対する本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。
-
8.11本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。
-
8.12低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
-
8.13急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪があらわれることがあるので、注意すること。
-
8.14本剤はチルゼパチドを含有しているため、マンジャロ等他のチルゼパチド含有製剤あるいはその他のGLP-1受容体作動薬等のGLP-1受容体に対するアゴニスト作用を有する薬剤と併用しないこと。
-
8.15本剤とDPP-4阻害剤はいずれもGLP-1受容体及びGIP受容体を介した血糖降下作用を有している。2型糖尿病を有する患者において両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
- 〈肥満症〉
- 8.16定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認し、本剤を3～4ヵ月間投与しても改善傾向が認められない場合には、本剤の投与を中止すること。本剤を3～4ヵ月間投与して改善傾向が認められた場合、その後も定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認して患者の状態を十分に観察し、効果が不十分な場合には本剤の投与中止を検討すること。
- 〈中等症以上の閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉
-
**8.17患者の状態に応じて、持続陽圧呼吸（CPAP）療法等の他の気道閉塞に対する治療の併用の要否を検討し、適切な治療法を選択すること。
-
**8.18AHI等の指標により睡眠中の呼吸障害の程度を定期的に評価し、本剤投与により体重減少作用が認められても、睡眠中の呼吸障害の改善が認められない場合は漫然と投与せず、投与を中止すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1重症胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者
胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
-
9.1.2膵炎の既往歴のある患者
-
9.1.3低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
-
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
-
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
-
激しい筋肉運動
-
過度のアルコール摂取
-
9.1.4増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、急性期治療を要する非増殖糖尿病網膜症を合併する患者又はこれらの既往歴のある患者
-
9.1.5腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者
腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。
- 9.1.6全身麻酔又は深い鎮静下の患者GLP-1受容体作動薬又はGIP/GLP-1受容体作動薬を投与中の患者において、術前の絶食指示を遵守したにもかかわらず、全身麻酔又は深い鎮静下で誤嚥が生じた症例が報告されている。本剤は胃内容排出遅延作用があり、胃内容物残留リスクが高まるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないこと。
生殖発生毒性試験において、妊娠ラットに本剤を投与した場合、臨床最大用量でヒトに投与したときの本剤の曝露量を下回る用量（臨床最大用量でのCmax比較において0.64倍、AUC比較において0.22倍）で、胎児毒性（骨格奇形、内臓奇形等）が認められた。これらの所見は母動物の摂餌量の低値及び体重の低値を伴うものであった1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することがある。本剤投与によるヒトの哺乳中の児への影響は不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。投与に際しては、臨床試験に組み入れられた患者背景を参考にすること。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 糖尿病用薬• ビグアナイド系薬剤 • スルホニルウレア剤 • 速効型インスリン分泌促進剤 • α-グルコシダーゼ阻害剤 • チアゾリジン系薬剤 • DPP-4阻害剤 • インスリン製剤 • SGLT2阻害剤等 |
低血糖の発現に注意すること。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること。 | 血糖降下作用が増強される。 |
| • 経口避妊薬 | 特に投与開始初期又は漸増後初期では併用する経口避妊薬の効果を減弱させるおそれがある。 | 本剤の胃内容物排出遅延作用による。 |
| • 治療域の狭い薬剤(経口剤)• クマリン系薬剤• ワルファリンカリウム | GLP-1受容体作動薬との併用によりワルファリンのtmaxが遅延したとの報告があり、類薬(エキセナチド)で出血を伴うINR増加が報告されている。治療域の狭い薬剤(経口剤)と併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること。 | 本剤の胃内容物排出遅延作用による。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| おくび | 1〜5%未満 |
| そう痒性皮疹等) | 1%未満 |
| そう痒感 | 5%以上 |
| リパーゼ増加 | 1%未満 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 低血圧 | 1%未満 |
| 体重減少 | 1%未満 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 味覚不全 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 心拍数増加注1) | 1%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 注射部位反応(紅斑 | 5%以上 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 消化不良 | 5%以上 |
| 異常感覚 | 1%未満 |
| 疲労 | 1〜5%未満 |
| 疼痛 | 5%以上 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 糖尿病網膜症 | 1%未満 |
| 胃食道逆流性疾患 | 1〜5%未満 |
| 胆石症 | 1%未満 |
| 脱毛症 | 1〜5%未満 |
| 腫脹等) | 5%以上 |
| 腹痛 | 5%以上 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 膵アミラーゼ増加 | 1%未満 |
| 血圧低下 | 1%未満 |
| 過敏症(湿疹 | 1%未満 |
| 食欲減退 | 5%以上 |
| 鼓腸 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤はGIP受容体及びGLP-1受容体のアゴニストである。本剤は中枢神経系においてGIP受容体及びGLP-1受容体に作用することにより食欲を調節し、また、脂肪細胞のGIP受容体に作用することにより脂質等の代謝を亢進させることで、体重減少作用を示すと考えられる。
本剤はC20脂肪酸側鎖を含む39個のアミノ酸からなるペプチドであり、内因性アルブミンと結合して消失半減期が延長することにより作用が持続する。
18.2 薬理作用
- 18.2.1GIP受容体及びGLP-1受容体アゴニスト活性
本剤は、in vitro試験において、GIP受容体及びGLP-1受容体に結合して活性化し、いずれの受容体に対しても細胞内cAMPを増加させるアゴニスト活性を示した19)。
- 18.2.2体重減少作用
食餌誘発性肥満マウスに本剤を反復投与した結果、溶媒群と比較して体重が低値を示した19)。
BMIが27kg/m2以上の被験者に対して、本剤5mg、10mg又は15mgを週1回72週間投与した結果、プラセボ群と比較して本剤群で体重減少の程度が大きく、脂肪量の減少が除脂肪体重の減少よりも大きかった14)。
- 18.2.3食欲の調節
食餌誘発性肥満マウスに本剤を反復投与した結果、溶媒群と比較して摂餌量が低値を示した19)。また、本剤は、マウスの高脂肪食への嗜好性を低下させ、総摂取カロリーを減少させた20)。
- 18.2.4脂肪代謝の調節
ヒト脂肪細胞を用いたin vitro試験において、本剤は、リポタンパクリパーゼ活性を上昇させ、脂肪酸の細胞内への取り込み及び脂肪分解を促進した20)。また、食餌誘発性肥満マウスに対して食餌制限後に本剤を投与した結果、エネルギー消費量及び脂肪消費量が溶媒群と比較して大きかった20)。
- 18.2.5インスリン感受性2型糖尿病患者に本剤を投与した結果、全身のインスリン感受性の指標であるM値のベースラインからの変化量はプラセボと比較して増加した21)（外国人データ）。
薬物動態
16.1 血中濃度
日本人2型糖尿病患者29例に本剤5mg、10mg又は15mgを週1回皮下投与（いずれの用量においても週1回2.5mgで投与を開始し、以後4週間ごとに2.5mgずつ増量）したとき、32週目投与後の薬物動態を評価した。本剤32週目投与後のtmaxの中央値は約24時間、半減期（t1/2）は約5～6日であり、Cmax及びAUC（0-168hr）の幾何平均値は概ね用量比例的に増加した。
薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す2)。
| 投与量 (例数) |
tmax (hr)a) |
t1/2 (hr)b) |
Cmax (ng/mL) |
AUC(0-168hr) (ng・hr/mL) |
CL/F (L/hr) |
Vz/F (L) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 5mg (N=7) |
24.63 (8.00-48.00) |
146 (121-269)c) |
835 (23) |
94800 (16)d) |
0.0528 (16)d) |
11.1 (51)c) |
| 10mg (N=10) |
23.57 (8.00-72.00) |
121 (104-156)d) |
1730 (46) |
197000 (36) |
0.0507 (36) |
9.47 (48)d) |
| 15mg (N=9) |
24.08 (8.00-47.50) |
122 (103-148)d) |
2370 (21) |
288000 (21) |
0.0502 (22)e) |
9.43 (19)d) |
CL/F:見かけのクリアランス、Vz/F:見かけの分布容積
幾何平均値（幾何変動係数%）
a）中央値（範囲）
b）幾何平均値（範囲）
c）N=5
d）N=6
e）N=7
図1）日本人2型糖尿病患者の血漿中チルゼパチド濃度（算術平均値+標準偏差）
第III相国内試験（I8F-JE-GPHZ試験）より得られた149例を対象とした母集団薬物動態解析の結果、日本人肥満症患者の定常状態での薬物動態パラメータの推定値は表2のとおりであった3)。
| 投与量 (例数) |
体重 (kg)a) |
Cmax (ng/mL)b) |
AUC(0-168hr) (ng・hr/mL)b) |
|---|---|---|---|
| 10mg (N=72) |
92 (15) |
1540 (17) |
190000 (18) |
| 15mg (N=77) |
92 (15) |
2310 (14) |
288000 (17) |
a）算術平均値（標準偏差）
b）幾何平均値（幾何変動係数%）
16.2 吸収
健康成人54例に3つの異なる投与部位（腹部、上腕部及び大腿部）に本剤5mgを単回皮下投与したとき、腹部投与に対する上腕部及び大腿部投与でのAUC（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、0.99［0.97,1.01］及び0.95［0.94,0.97］であった4)（外国人データ）。健康成人20例に本剤5mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの推定値は80%であった5)（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合
本剤は主に血漿アルブミンと強く結合（結合率:99.06%）する6)。
- 16.3.2乳汁中への移行
授乳中の健康な女性11例に本剤5mgを単回皮下投与したとき、3例で乳汁中にチルゼパチドが検出され、乳汁中濃度範囲は4.6～7.2ng/mLであった。
16.4 代謝
本剤の代謝経路は、一般的なタンパク質の異化経路によるペプチド骨格の分解、C20脂肪酸部分のβ酸化及びアミド加水分解である。
16.5 排泄
本剤は代謝され主に尿中及び糞便中に排泄される。未変化体は尿中及び糞便中には認められなかった7)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能正常被験者（eGFR≧90mL/min/1.73m2）14例、軽度腎機能障害患者（eGFR:60～89mL/min/1.73m2）8例、中等度腎機能障害患者（eGFR:30～59mL/min/1.73m2）8例、重度腎機能障害患者（eGFR＜30mL/min/1.73m2）7例及び末期腎疾患患者（3ヵ月以上血液透析を受けている）8例に本剤5mgを単回皮下投与した試験において、腎機能正常被験者に対する軽度、中等度、重度腎機能障害患者及び末期腎疾患患者の本剤のAUC（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.05［0.86,1.27］、1.29［1.07,1.56］、1.03［0.84,1.27］及び1.16［0.96,1.40］であった。また、Cmaxの最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.04［0.84,1.30］、1.09［0.87,1.36］、1.23［0.97,1.56］及び1.02［0.82,1.27］であった8)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
肝機能正常被験者13例、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）6例、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）6例、重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）7例に本剤5mgを単回皮下投与した試験において、肝機能正常被験者に対する軽度、中等度及び重度肝機能障害患者の本剤のAUC（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.08［0.88,1.32］、0.96［0.79,1.17］及び0.85［0.70,1.04］であった。また、Cmaxの最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ0.92［0.73,1.16］、1.00［0.80,1.25］及び0.97［0.78,1.21］であった9)（外国人データ）。
- 16.6.3高齢者
第III相国際共同試験（I8F-MC-GPHK試験）より得られた1864例（65歳以上:114例、65歳未満:1750例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、年齢はチルゼパチドの見かけのクリアランス及び見かけの分布容積の有意な共変量ではなかった10)。
16.7 薬物相互作用
本剤と経口避妊薬又はアセトアミノフェンを併用した薬物相互作用試験の結果を表3に示す11),12)（外国人データ）。
| 併用薬 | 本剤 投与量 |
本剤 投与 |
例数 | 併用薬に対する影響 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax比 [90%信頼区間] |
AUC比 [90%信頼区間] |
tmax差(hr) [90%信頼区間] |
||||
| 健康成人女性に本剤を単回投与 | ||||||
| 経口避妊薬a) | ||||||
| ノルエルゲストロミンb) | 5mg | 単回 | 25/25 | 0.45 [0.40,0.51] |
0.78 [0.71,0.84] |
4.50 [1.50,5.00] |
| エチニルエストラジオール | 24/24 | 0.41 [0.36,0.47] |
0.79c) [0.73,0.85] |
4.23 [1.50,6.50] |
||
| 2型糖尿病を有するBMIが27kg/m2以上の患者に本剤を週1回反復投与 | ||||||
| アセトアミノフェン 1gd) |
5mg | 1回目 | 18/18 | 0.44 [0.36,0.53] |
0.88 [0.77,1.00] |
0.25 [0.00,2.28] |
| 15mge) | 6回目 | 15/18 | 0.57 [0.47,0.70] |
1.08 [0.94,1.25] |
0.50 [0.25,1.25] |
|
| BMIが27kg/m2以上の患者(糖尿病患者を除く)に本剤を週1回反復投与 | ||||||
| アセトアミノフェン 1gd) |
5mg | 1回目 | 18/18 | 0.45 [0.38,0.55] |
0.89 [0.78,1.01] |
1.50 [0.25,2.50] |
| 15mge) | 6回目 | 15/18 | 0.80 [0.66,0.98] |
1.23 [1.07,1.42] |
0.50 [0.00,1.00] |
例数:本剤併用投与時/本剤非投与時
AUC:経口避妊薬はAUC（0-τ）、アセトアミノフェンはAUC（0-last）
Cmax比及びAUC比:プラセボ群に対する本剤群の最小二乗幾何平均値の比
tmax差:プラセボ群に対する本剤群の中央値の差
a）ノルゲスチメート0.25mg（国内未承認）、エチニルエストラジオール0.035mg
b）ノルゲスチメートの活性代謝物
c）例数:21/21
d）アセトアミノフェンは、本剤初回投与24時間後及び本剤6回目投与24時間後に投与された
e）本剤5、5、10、10、10、15mgの順に週1回投与