セルトラリンOD錠25mg「トーワ」

18.1 作用機序

セルトラリン塩酸塩は脳内セロトニン神経に存在するセロトニン再取り込み機構を強力かつ選択的に阻害する薬物であり、脳内のシナプス間隙におけるセロトニン濃度を高めて持続的にセロトニン神経伝達を亢進するものと考えられる。40),41),42)

1. 18.1.1ラット脳シナプトゾームを用いた実験における、セルトラリンのセロトニン取り込みに対する50%抑制濃度（IC50）は0.058μmol/Lであり、本剤のセロトニン取り込み阻害作用はノルエピネフリン又はドパミン取り込み阻害作用に比べ約20倍選択的であった（in vitro)。42)

2. 18.1.2ラット又はウシ脳膜標品を用いた試験において、セルトラリンはセロトニン再取り込み部位に高い親和性を示すが、アドレナリン受容体（α1、α2、β）、ドパミン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体（H1）、セロトニン受容体（5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2）、ベンゾジアゼピン受容体への結合親和性は低かった（in vitro）。またマウスにおける脳内ノルアドレナリン神経系、ドパミン神経系及びムスカリン性アセチルコリン神経系の活性化により生ずる行動や症状に影響を及ぼさなかった。40),43)

18.2 抗うつ作用

1. 18.2.1マウスを用いた強制水泳試験において不動時間を短縮した。42)

2. 18.2.2ラットを用いた強制水泳試験において逃避行動（水車回転数）の減少を抑制した。44)

3. 18.2.3嗅球摘出ラットの自発運動の亢進を抑制した。45)

4. 18.2.4拘束ストレス負荷による正常ラットの自発運動量の減少を回復させた。46)

18.3 抗不安作用

1. 18.3.1マウスを用いたガラス玉覆い隠し試験においてガラス玉覆い隠し行動を抑制した。47)

18.4 5-HT2C受容体作動薬による自発運動量減少に対する作用

m-クロロフェニルピペラジン（m-CPP）の投与によるラットの自発運動量の減少を軽減した。48)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性（6例）にセルトラリン50、100及び200mg注）を食後に単回経口投与した時の最高血漿中濃度（Cmax）はそれぞれ15.1、30.8及び90.8ng/mL、血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC0-∞）はそれぞれ0.557、1.081及び2.975μg・hr/mLであり用量に伴い増加した。また、血漿中濃度半減期（t1/2）は50、100及び200mg注）投与に対し、それぞれ22.5、24.1及び23.4時間であった。14)

Tmax：最高濃度到達時間　　　　　　　　　　　　　　　　　（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性（6例）にセルトラリン100mgを1日1回10日間朝食後に反復経口投与した時の血漿中濃度は投与5日目には定常状態に達し、10日間の反復投与により理論値（R＝2.0）を超える蓄積（投与1日目：Cmax 40.5ng/mL、AUC0-24 0.612μg・hr/mL、10日目：Cmax 69.9ng/mL、AUC0-24 1.22μg・hr/mL）は認められなかった。15)

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈セルトラリン錠50mg「トーワ」〉

セルトラリン錠50mg「トーワ」とジェイゾロフト錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（セルトラリンとして50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。16)

（平均値±標準偏差、n＝19）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈セルトラリンOD錠50mg「トーワ」〉

セルトラリンOD錠50mg「トーワ」とジェイゾロフト錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（セルトラリンとして50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。17)

• (1)水なしで服用（ジェイゾロフト錠50mgは水で服用）

（平均値±標準偏差、n＝23）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• (2)水で服用

（平均値±標準偏差、n＝23）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性（12例）にセルトラリン75mgを空腹時及び食後に単回経口投与し、薬物動態を比較した。食後投与時のCmaxは21.9ng/mLであり、空腹時投与時の18.1ng/mLに比べて高く、有意な差が認められたものの、AUC0-∞、Tmax及びt1/2には有意差は認められなかった。18)

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合

in vitroにおけるヒト血清蛋白結合率は約98.5%であった。19)

2. 16.3.2乳汁中移行

大うつ病を伴う授乳婦（26例）にセルトラリン25～200mg注）を1日1回、14日間以上反復経口投与した時、いずれの授乳婦の乳汁においてもセルトラリンは検出された。また、乳児の血清においてもセルトラリンが確認された（外国人データ)。3)

16.4 代謝

1. 16.4.1セルトラリンの主代謝物はN-デスメチルセルトラリンであり、この他にも数種の代謝物が存在する。なお、代謝にはCYP2C19、CYP2C9、CYP2B6及びCYP3A4など少なくとも4種の肝薬物代謝酵素が関与しており、多代謝経路を示す。6)

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人男性（6例）にセルトラリン50、100及び200mg注）を食後に単回経口投与した時、投与後24時間までの未変化体の尿中排泄率はいずれの用量においても約0.1%であった。14)

2. 16.5.2健康成人男性（外国人、2例）に14C-標識セルトラリン50mgを単回経口投与した時、投与後9日目までに尿中に投与放射能の43.5%（ほとんどが代謝物）が、糞中に44.5%がそれぞれ排泄された。20)

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者（24例）にセルトラリン100mgを食後に単回経口投与した時、セルトラリンの血漿中濃度は腎機能の障害により高くなる傾向を示したが、その上昇の程度は小さかった（外国人データ)。21)

2. 16.6.2肝機能障害患者

慢性非活動性肝不全患者（Child-Pughの分類A及びB、10例）にセルトラリン100mgを単回経口投与した時の血漿中濃度推移は、健康成人と比較して、Cmaxが約1.7倍、AUC0-∞が4.4倍増加し、t1/2は2.3倍延長した。また、セルトラリン50mgを肝機能障害者（改訂Child-Pughの分類A及びB、10例）に21日間反復経口投与した時、単回投与時と同様の傾向が認められた（外国人データ)。22)

3. 16.6.3高齢者

高齢うつ病患者（日本人、男性5例、女性8例、65歳以上）にセルトラリンを1日1回、最高6週間反復経口投与（25mg/日から75mg/日まで増量）した。高齢者のt1/2（男性30.7時間、女性35.7時間）は、健康成人男性の23.4時間と比較して長くなる傾向が認められた。15),23) 高齢者（外国人、男性11例、女性11例、65歳以上）及び成人（外国人、男性11例、女性11例、18～45歳）にセルトラリンを1日1回、30日間反復経口投与（50mg/日から200mg/日注）まで増量）した。成人男性の最終投与後のCmaxは117.5ng/mLであり、高齢者（男性135.4ng/mL、女性147.1ng/mL）及び成人女性（165.6ng/mL）に比べ、低かったが、AUCにはいずれの群間でも有意な差は認められなかった。24),25)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ワルファリン

健康成人男性（15例）にセルトラリン反復投与（50mg/日から200mg/日注）まで増量）前及び投与22日目にワルファリン0.75mg/kgを単回経口投与し、ワルファリンのプロトロンビン反応時間曲線下面積（AUC0-120）及び血漿蛋白結合率を比較した。セルトラリンとワルファリンの併用投与により、わずかながら有意な変化が認められた（外国人データ)。8),26)

2. 16.7.2トルブタミド

健康成人男性（25例）にセルトラリン反復投与（50mg/日から200mg/日注）まで増量）前及び投与22日目にトルブタミド1000mgを単回静脈内投与した時のトルブタミドの薬物動態を検討した。セルトラリンとトルブタミドの併用投与により、トルブタミドのクリアランスに軽度な低下が認められた（外国人データ)。9)

3. 16.7.3シメチジン

健康成人男性（12例）にシメチジン800mgを8日間反復投与し、投与2日目にセルトラリン100mgを単回併用投与した時のセルトラリンの薬物動態を検討した。シメチジンの併用により、プラセボ併用時に比べセルトラリンのAUC0-∞は約50%、Cmax及びt1/2は約25%増大した（外国人データ)。10)

16.8 その他

• 〈セルトラリン錠25mg「トーワ」、セルトラリン錠100mg「トーワ」〉

セルトラリン錠25mg「トーワ」及びセルトラリン錠100mg「トーワ」は、セルトラリン錠50mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。16),27)

• 〈セルトラリンOD錠25mg「トーワ」、セルトラリンOD錠100mg「トーワ」〉

セルトラリンOD錠25mg「トーワ」及びセルトラリンOD錠100mg「トーワ」は、セルトラリンOD錠50mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。17),28)

注）本剤の承認用量は1日100mgまでである。