調節卵巣刺激下における早発排卵の防止
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分又はGnRH誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳中の女性
-
2.3卵巣、乳房、子宮、下垂体又は視床下部に腫瘍のある患者［本剤投与に先立って実施される卵巣刺激薬の投与により腫瘍が悪化あるいは顕性化するおそれがある。］
-
2.4診断の確定していない不正出血のある患者［悪性腫瘍の疑いがあり、その場合、卵巣刺激薬の投与により腫瘍が悪化あるいは顕性化するおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
-
*以下のいずれかで投与する。
-
卵巣刺激開始6日目から最終的な卵胞成熟の誘発まで、セトロレリクスとして0.25mgを1日1回腹部皮下に連日投与する。
-
卵巣の反応に応じて本剤を投与開始し、最終的な卵胞成熟の誘発まで、セトロレリクスとして0.25mgを1日1回腹部皮下に連日投与する。
使用上の注意
-
8.1*本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。調節卵巣刺激により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
-
8.2アナフィラキシーが発現することがあるので、救急処置の可能な状態で、本剤投与後の患者の状態を十分に観察すること。
-
8.3*本剤を用いた不妊治療において、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある。患者に対しては、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。
-
8.4卵巣刺激薬を用いた不妊治療では多胎妊娠の頻度が高くなる。多胎妊娠は単胎妊娠に比し、流・早産が多いこと、妊娠高血圧症候群等の合併症を起こしやすいこと、低出生体重児出生や奇形等のために周産期死亡率が高いこと等の異常が発生しやすいのでその旨をあらかじめ患者に説明すること。 日本産科婦人科学会の調査によると、平成28年の新鮮胚を用いた体外受精・胚移植の治療成績では、妊娠数13227例中、双胎が292例（2.21％）、三胎が5例（0.04％）、四胎が0例（0％）であった1)。
-
8.5体外受精・胚移植等の生殖補助医療を受ける不妊女性では卵管異常がしばしば認められ、子宮外妊娠の可能性が高くなる。超音波診断法による子宮内妊娠の初期確認が重要である。
-
8.6生殖補助医療を受ける女性の流産率は一般女性より高いのでその旨を患者に十分説明すること。
-
8.7生殖補助医療後の先天異常の発生率は、自然受胎後に比べて高いとの報告がある2)。
-
8.8在宅自己注射を行う場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
-
8.8.1自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、溶解時や投与する際の操作方法を指導すること。適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。
-
8.8.2使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促すこと。
-
8.8.3すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい。
-
8.8.4在宅自己注射を行う前に、本剤の「在宅自己注射説明書」を必ず読むよう指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1アレルギー素因のある患者
アナフィラキシーが発現するおそれがある。
- 9.1.2連続した周期で卵巣刺激を受ける患者
投与経験が少ない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。初期胚発生に関する試験では、ラットに0.139mg/kg/日（臨床用量注）の27.8倍に相当）を皮下投与した群において、100％の着床後死亡率が認められた3)。また、胚・胎児発生に関する試験では、ラットに0.0147mg/kg/日（臨床用量注）の2.9倍に相当）以上を皮下投与した群において生存胎児数の減少、ウサギに0.00681mg/kg/日（臨床用量注）の1.4倍に相当）以上を皮下投与した群において早期吸収胚の出現が認められた。なお、いずれの動物試験においても催奇形性は認められなかった（ラット：0.0464mg/kg/日4)、ウサギ：0.0215mg/kg/日5)）。 注）本剤の承認用量は1回0.25mgである（体重50kgとして0.005mg/kg/日）。
9.6 授乳婦
投与しないこと。ヒト母乳中への移行性や授乳期にある新生児及び乳児に対する影響は不明である。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| そう痒感・発赤・熱感・刺激感・腫脹等の注射部位反応 | 5%以上 |
| ほてり | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 性器出血 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
セトロレリクスは、内因性GnRHと競合してヒト下垂体GnRH受容体に結合し、内因性GnRHの作用を遮断することにより下垂体からのゴナドトロピン分泌を抑制する。このため、下垂体ゴナドトロピン分泌は投与直後から速やかに抑制され、GnRHアゴニスト投与でみられる投与初期の下垂体ゴナドトロピンの一過性分泌亢進は起こらない18)。
18.2 薬理作用
-
18.2.1閉経前の健康成人女性4例の月経周期1～5日目にセトロレリクス3mg注）を腹部皮下に投与すると、血清LH（黄体形成ホルモン）濃度は投与直後から速やかに低下し、7日間にわたって10mIU/mL未満の低濃度を維持した19)。 注）本剤の承認用量は1回0.25mgである。図2 血清LH濃度の推移（3mg 投与時）
-
18.2.2セトロレリクスは単回投与において、去勢雄ラットのLH分泌20)を、また、卵巣摘出雌ラットのLH及びFSH（卵胞刺激ホルモン）分泌を抑制した21),22)。また、成熟雌ラットにおいては、発情前期LHサージを阻止し、性周期を延長させた23)。反復投与においても、雌雄ラット共に下垂体LHと性ステロイドホルモンの分泌を抑制した20),21)。雄サルを用いた反復投与においては、LH及びテストステロンの分泌を抑制した24)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1反復投与
閉経前の健康成人女性6例に、セトロレリクス0.25mgを腹部皮下に1日1回7日間連日投与したときの、未変化体の血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図1・表1に示す6)。
図1 血漿中濃度（0.25mg反復投与時）
| 投与回数 | n | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-24 （ng・hr/mL） |
AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1回目 | 6 | 11.12±2.97 | 1.1±0.5 | － | 81.57±40.05 | 5.6±2.1 |
| 7回目 | 9.25±5.04 | 1.1±0.6 | 75.88±45.20 | 93.31±70.68 | 5.9±1.4 |
（測定法：RIA）（mean±S.D.）
16.3 分布
セトロレリクスをヒト血漿に添加して超遠心法により測定した血漿蛋白結合率は、40～500ng/mLの濃度範囲において85.1～87.0％であった7)（外国人によるデータ）。
16.4 代謝
臨床試験において、セトロレリクスを単回皮下投与した健康成人女性の尿から代謝物は検出されなかったが、胆管ドレナージを受けている被験者の胆汁からは、未変化体、ヘプタペプチド（1-7）、ヘキサペプチド（1-6）、テトラペプチド（1-4）及びノナペプチド（1-9）が検出された8),9)（測定法：HPLC、外国人によるデータ）。 また、ヒト肝臓の膜分画、可溶性分画及びヒト血漿を用いたin vitro試験で代謝物を認めなかった。これらのことから、セトロレリクスの代謝は酸化反応ではなくぺプチターゼによる加水分解反応によるものと考えられている。また、本薬は、ヒト肝ミクロソームによるin vitro試験で、CYP分子種（CYP1A2、2C8/9、2C19、2D6、2E1及び3A4）の代謝活性にほとんど影響を及ぼさなかった10),11)。
16.5 排泄
閉経前の健康成人女性に、セトロレリクス3mg注）を腹部皮下に単回投与したときの、投与後72時間までの尿中排泄率は3.42±1.09％（mean±S.D.）であった12)。 また、胆管ドレナージ患者にセトロレリクス10mg注）を単回皮下投与したときの、24時間以内の未変化体及び代謝物の胆汁中排泄率は7.2％であった9)（外国人によるデータ）。 注）本剤の承認用量は1回0.25mgである。