スインプロイク錠0.2mg

18.1 作用機序

ナルデメジンは末梢性μオピオイド受容体拮抗薬（peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist: PAMORA）で、消化管に存在するμオピオイド受容体に結合し、オピオイドの末梢性作用に拮抗することによりOICを改善する22),23)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1オピオイド受容体に対する結合親和性

受容体結合実験において、選択的なヒト組換えμ、δ及びκオピオイド受容体結合親和性を示した24)（in vitro試験）。

2. 18.2.2オピオイド受容体に対する機能活性

ヒト組換えμ、δ及びκオピオイド受容体に対し、アンタゴニスト活性を示し、アゴニスト活性を示さなかった24)（in vitro試験）。

3. 18.2.3便秘に対する作用

単回経口投与により、ラットでモルヒネ及びオキシコドン皮下投与により誘発される小腸輸送能阻害作用及びヒマシ油誘発下痢モデルにおけるモルヒネにより誘発される便秘に対する改善が0.03mg/kg以上で認められた25)。

4. 18.2.4モルヒネ誘発鎮痛作用に対する影響

ラットに皮下投与したモルヒネの鎮痛作用に対し、単回経口投与で3mg/kgまで有意な影響を及ぼさなかった26)。

5. 18.2.5オピオイド離脱症状

モルヒネ依存ラットへの単回経口投与で1mg/kgの用量まで中枢性のオピオイド離脱症状は認められなかった27)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男女に、0.2mgを空腹時（15例）又は食後（高脂肪食）（18例）に単回経口投与したときのナルデメジンの薬物動態パラメータを表16-1に、平均血漿中濃度推移を図16-1に示す。空腹時投与と比べ食後投与でCmaxは35%減少したが、AUCはほぼ同様の値であった。Tmaxは空腹時の0.75時間から2.50時間に遅延した。食事摂取による吸収の遅延が示唆されたが、吸収量への影響は認められなかった2)（外国人データ）。

※1：幾何平均値（%変動係数）

※2：中央値（最小値、最大値）

※3：14例

2. 16.1.2反復投与

• 〈健康成人〉

健康成人男性各9例に3注1)、10注1)、30mg注1)を1日1回10日間空腹時反復経口投与したとき、血漿中濃度は2日以内に定常状態に達し、Cmax及びAUCはわずかに蓄積（1～1.3倍）した3)。

• 〈がん患者〉

オピオイド誘発性便秘症（OIC）を有するがん患者に0.2mgを1日1回14日間経口投与したときの投与1日目の薬物動態パラメータを表16-2に示す4)。

※1：幾何平均値（%変動係数）

※2：中央値（最小値、最大値）

※3：8例

※4：13例

• 〈非がん患者〉

OICを有する非がん性慢性疼痛患者に0.2mgを1日1回28日間反復経口投与したときの投与1日目及び28日目の薬物動態パラメータを表16-3に示す5),6)（外国人データ）。

※1：幾何平均値（%変動係数）

※2：中央値（最小値、最大値）

※3：8例

※4：7例

16.3 分布

0.02～2μg/mLの濃度範囲で、ヒト血清蛋白結合率は93.2～94.2%7)、ヒト血球移行率は13.9～15.5%8)であった（in vitro試験）。

16.4 代謝

1. 16.4.1健康成人男性12例に2mg注1)を単回経口投与したときの血漿中代謝物を検索した結果、血漿中の主要な成分は未変化体であり、nor-ナルデメジン及びナルデメジン3-Gの全身曝露量は、それぞれ未変化体の9～13%及び1～2%であった9)（外国人データ）。

2. 16.4.2ナルデメジンは主にCYP3A4によってnor-ナルデメジンに代謝され、一部の代謝にUGT1A3が寄与し、UGT1A3によりナルデメジン3-Gへと代謝されると推定された10)（in vitro試験）。

16.5 排泄

放射能で標識した[carbonyl-14C]-ナルデメジン及び[oxadiazole-14C]-ナルデメジン2mg注1)をそれぞれ健康成人男性6例に空腹時単回経口投与したとき、[oxadiazole-14C]-ナルデメジン投与では投与された放射能の57.3%及び34.8%がそれぞれ尿及び糞中に排泄され、[carbonyl-14C]-ナルデメジン投与では投与された放射能の20.4%及び64.3%がそれぞれ尿及び糞中に排泄された。投与量の約20%が尿中に未変化体として排泄された9)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

健康成人、軽度～重度腎機能障害患者、血液透析を要する末期腎機能不全（ESRD）患者各6～8例に0.2mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較し、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及びESRD患者でAUC0-infの比がそれぞれ1.08、1.06、1.38、0.83倍であった。ナルデメジンは血液透析により除去されなかった11)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害者

健康成人、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者各8例に0.2mgを単回経口投与したとき、健康成人と比べ軽度及び中等度の肝機能障害患者でAUC0-infの比がそれぞれ0.83及び1.05倍であった12)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

母集団薬物動態解析で、OICを有するがん患者の高齢患者（65～85歳）47例と非高齢患者（37～64歳）50例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった。 また、OICを有する非がん性慢性疼痛患者の高齢患者（65～79歳）58例と非高齢患者（19～64歳）387例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった13)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ナルデメジンはP-糖蛋白トランスポーターの基質である14)（in vitro試験）。

2. 16.7.2健康成人男性14例にナルデメジン0.4mg注1)単独、あるいはシクロスポリン600mgとの併用で、空腹時単回経口投与した。P-糖蛋白の阻害剤シクロスポリンとの併用により、ナルデメジンのAUCは1.8倍に増大し、Cmaxは1.4倍であった15)（外国人データ）。

3. 16.7.3健康成人男女14例にナルデメジン0.2mgを単独単回経口投与したのち、リファンピシン600mgを1日1回17日間反復経口投与し、リファンピシン投与15日目にナルデメジン0.2mgを併用投与した。強力なCYP3A誘導剤リファンピシンとの併用で、ナルデメジンのCmaxは38%、AUCは83%低下した16)（外国人データ）。

4. 16.7.4健康成人男女14例にナルデメジン0.2mgを単独単回経口投与したのち、イトラコナゾールを7日間反復経口投与（1日目に200mgを1日2回投与、その後200mgを1日1回6日間投与）し、イトラコナゾール投与5日目にナルデメジン0.2mgを併用投与した。強力なCYP3A阻害剤及びP-糖蛋白の阻害剤イトラコナゾールとの併用で、ナルデメジンのAUCは2.9倍に増大し、Cmaxは1.1倍であった17)。

5. 16.7.5健康成人男女14例にナルデメジン0.2mgを単独単回経口投与したのち、フルコナゾールを7日間反復経口投与（1日目に400mgを1日1回投与、その後200mgを1日1回6日間投与）し、フルコナゾール投与5日目にナルデメジン0.2mgを併用投与した。中程度のCYP3A阻害剤フルコナゾールとの併用で、ナルデメジンのAUCは1.9倍に増大し、Cmaxは1.4倍であった17)。

注1)本剤の承認された用法・用量は、ナルデメジンとして1回0.2mgの1日1回経口投与である。