ジルムロ配合錠HD「YD」

18.1 作用機序

1. 18.1.1アジルサルタン

アジルサルタンはアンジオテンシンⅡタイプ1（AT1）受容体に結合してアンジオテンシンⅡと拮抗し、主にその強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下により降圧作用を示す23)。

2. 18.1.2アムロジピンベシル酸塩

細胞膜の電位依存性カルシウムチャネルに選択的に結合し、細胞内へのCa2+の流入を減少させて冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。そのカルシウム拮抗作用は緩徐に発現するとともに持続性を示し、また心抑制作用が弱く血管選択性を示すことが認められている24),25)。

18.2 レニン-アンジオテンシン系に及ぼす影響

健康成人（12例）にアジルサルタン20mgを1日1回7日間投与した時、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及びアンジオテンシンⅡ濃度の増加が認められた26)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人（26例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠又はアジルサルタン20mg及びアムロジピンとして5mg（単剤併用）を絶食下で単回経口投与した時、アジルサルタンとアムロジピンのそれぞれの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた7)。

（平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値-最大値））

2. 16.1.2生物学的同等性試験

• 〈ジルムロ配合錠LD「YD」〉

1. (1)アジルサルタン

ジルムロ配合錠LD「YD」とザクラス配合錠LDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アジルサルタンとして20mg）、健康成人男子30名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。

（平均値±標準偏差、n=30）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. (2)アムロジピン

ジルムロ配合錠LD「YD」とザクラス配合錠LDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして2.5mg）、健康成人男子30名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。

（平均値±標準偏差、n=30）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ジルムロ配合錠HD「YD」〉

1. (1)アジルサルタン

ジルムロ配合錠HD「YD」とザクラス配合錠HDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アジルサルタンとして20mg）、健康成人男子30名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された9)。

（平均値±標準偏差、n=30）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. (2)アムロジピン

ジルムロ配合錠HD「YD」とザクラス配合錠HDをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg）、健康成人男子29名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された9)。

（平均値±標準偏差、n=29）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人（12例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下又は朝食後に単回経口投与した時、アジルサルタン、アムロジピンのCmax、AUCに食事による影響はみられなかった10)。

16.4 代謝

アジルサルタンは脱炭酸により代謝物M-Ⅰに、また、CYP2C9により代謝物M-Ⅱに代謝される。なお、M-Ⅰ及びM-ⅡのAT1受容体の阻害作用は未変化体の約1/1000であった11),12)（in vitro）。アジルサルタンはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4を阻害せず、CYP3Aを誘導しなかった11)（in vitro）。 カルシウム拮抗薬のアムロジピンは主にCYP3A4により代謝される13)。

16.5 排泄

健康成人（12例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下で単回経口投与した時、投与120時間までの累積尿中排泄率はアジルサルタンは16.6%、アムロジピンは6.6%であった10)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能の程度が異なる高血圧症患者（eGFR注1)が15～30未満の重度腎機能障害者4例、30～60未満の中等度腎機能障害者10例、60以上の正常～軽度腎機能障害者8例）にアジルサルタン20mgを1日1回7日間反復経口投与した時注2)、正常～軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.3%、16.7%増加し、重度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ8.9%、39.3%増加した14)。また、腎機能障害を伴う高血圧症患者にアジルサルタン10～40mg（10mgより開始）を1日1回10週間投与した時注2)、中等度腎機能障害者（22例）と比較して重度腎機能障害者（19例）のトラフ時血漿中薬物濃度は35.1～61.3%増加し、重篤な腎機能障害者（eGFR注1)が15未満）（4例）のトラフ時血漿中薬物濃度は51.0～91.9%増加した15)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

軽度～中等度肝機能障害者（Child-Pugh注3)スコアが5～6の軽度肝機能障害者8例、7～9の中等度肝機能障害者8例、計16例）及び健康成人（16例）にアジルサルタンメドキソミル注4)として40mgを5日間反復経口投与した時注2)、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のCmaxは7.7%減少、AUCは27.9%増加、中等度肝機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.9%、64.4%増加した16)（外国人データ）。 肝硬変患者（Child分類A、B、計5例）にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した時注2)、健康成人と比較して投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、t1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった17)。

3. 16.6.3高齢者

健康な高齢者（65歳以上85歳以下、24例）及び非高齢者（18歳以上45歳以下、24例）にアジルサルタン40mgを1日1回5日間反復経口投与した時注2)、高齢者のCmax、AUC（初回投与から8日目）は、非高齢者と比較してそれぞれ15.6%、9.0%減少した18)（外国人データ）。 高齢高血圧症患者（平均年齢79.7歳、6例）にアムロジピンとして5mgを単回投与、及び1日1回8日間反復経口投与した時注2)、若年健康者（平均年齢22.3歳、6例）と比較して単回投与時のCmax、AUC、反復投与最終時のCmaxはいずれも有意に高値を示したが、t1/2に有意差は認められなかった。反復投与時の高齢高血圧症患者の血漿中アムロジピン濃度は、若年健康者よりも高く推移したが、そのパターンは若年健康者に類似しており、高齢高血圧症患者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった5)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1アジルサルタンとアムロジピン

健康成人（18例）にアジルサルタン40mg及びアムロジピンとして5mgを単回単独投与及び単回併用投与した時注2)、アジルサルタン、アムロジピンのCmax、AUCに併用投与による影響はみられなかった19)。

2. 16.7.2アジルサルタンとフルコナゾール

健康成人（18例）にフルコナゾール（CYP2C9阻害剤）200mgを1日1回7日間反復投与及びアジルサルタン40mgを単回経口併用投与（フルコナゾール投与7日目）した時注2)、アジルサルタンのCmax、AUCは、単独投与時と比較してそれぞれ14.1%、42.1%増加した20)（外国人データ）。

注1)男性のeGFR（mL/min/1.73m2）=194×Cr-1.094×Age-0.287 女性のeGFR（mL/min/1.73m2）=194×Cr-1.094×Age-0.287×0.739

注2)国内承認用量は、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mgである。

注3)ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類

注4)アジルサルタンのプロドラッグ体（国内未承認）