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錠5mg・10mg
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骨髄線維症
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真性多血症（既存治療が効果不十分又は不適当な場合に限る）
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造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）
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内用液
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造血幹細胞移植後の移植片対宿主病 （ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）
【警告】
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1.1本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療又は造血幹細胞移植に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
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1.2本剤の投与により、結核、敗血症等の重篤な感染症が発現し、死亡に至った症例が報告されていることから、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
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錠5mg・10mg
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〈骨髄線維症〉
通常、成人には本剤を1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。用量は、ルキソリチニブとして1回5mg～25mgの範囲とし、患者の状態により適宜増減する。
- 〈真性多血症〉
通常、成人にはルキソリチニブとして1回10mgを開始用量とし、1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜増減するが、1回25mg1日2回を超えないこと。
- 〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉
通常、成人及び12歳以上の小児にはルキソリチニブとして1回10mgを1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜減量する。 通常、6歳以上12歳未満の小児にはルキソリチニブとして1回5mgを1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜減量する。
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内用液
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〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉
通常、6歳以上12歳未満の小児にはルキソリチニブとして1回5mgを1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜減量する。 通常、6歳未満の小児にはルキソリチニブとして1回4mg/m2を1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1血小板減少症、貧血、好中球減少症があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと。
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8.2免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症や日和見感染が発現又は悪化することがある。肝炎ウイルス、結核等が再活性化するおそれがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤の投与開始前に適切な処置の実施を考慮すること。本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること。
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8.3帯状疱疹があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に、患者に対して帯状疱疹の初期症状について説明し、異常が認められた場合には速やかに連絡し、適切な処置を受けるよう指導すること。
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8.4出血があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査等を実施すること。
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8.5肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査等を実施すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）
結核を活動化させるおそれがある。
- 9.1.2感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者
免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。
- 9.1.3B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性かつHBc抗体若しくはHBs抗体陽性の患者
B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれるおそれがある。
- 9.1.4移植片対宿主病に伴う肝病変（総ビリルビン値が正常値上限の3倍以上）を有する患者
より頻回に血球数を測定し、投与量を調節することが望ましい。
9.2 腎機能障害患者
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。活性代謝物の血中濃度が上昇するとの報告がある。
9.3 肝機能障害患者
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。未変化体の血中濃度が上昇するとの報告がある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）において、胚・胎児毒性（着床後死亡の増加、胎児重量の減少）が認められたとの報告がある。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に移行し、母体血漿中濃度の13倍であったとの報告がある。
9.7 小児等
- 〈骨髄線維症、真性多血症〉
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
- 〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉
28日齢未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。また、2歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量の適切性について、臨床試験で十分な検討は行われていない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。臨床試験において、高齢者（65歳超）では、65歳以下の患者と比較して、血小板減少症、心不全等の発現が増加することが報告されている。
相互作用
- 本剤は主として代謝酵素CYP3A4で代謝され、CYP3A4に比べて寄与率は小さいがCYP2C9によっても代謝される。また、in vitroの検討から、本剤はP-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性蛋白（BCRP）を阻害する可能性が示唆されている。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 強力なCYP3A4阻害剤 • イトラコナゾール リトナビル クラリスロマイシン等 |
本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、CYP3A4阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず強力なCYP3A4阻害剤と本剤を併用投与する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤の強力なCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる。 |
| CYP3A4及びCYP2C9を阻害する薬剤 • フルコナゾール等 |
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 | これらの薬剤の2つの代謝酵素（CYP3A4及びCYP2C9）の阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる。 |
| CYP3A4阻害剤 • エリスロマイシン シプロフロキサシン アタザナビル ジルチアゼム シメチジン等 |
本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、CYP3A4阻害剤と本剤を併用投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤のCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる。 |
| CYP3A4誘導剤 • リファンピシン フェニトイン セイヨウオトギリソウ〔St. John’s Wort（セント・ジョーンズ・ワート）〕含有食品等 |
本剤の血中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱する可能性があるので、CYP3A4誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤のCYP3A4誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 1〜5%未満 |
| APTT延長 | 1%未満 |
| BKウイルス感染 | 1%未満 |
| γ-GTP増加 | 1〜5%未満 |
| アミラーゼ上昇 | 1%未満 |
| サイトメガロウイルス感染 | 1%未満 |
| ラ音 | 1%未満 |
| リパーゼ上昇 | 1%未満 |
| 上咽頭炎 | 1〜5%未満 |
| 上腹部痛 | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 不眠症 | 1〜5%未満 |
| 低カルシウム血症 | 1%未満 |
| 体液貯留 | 1%未満 |
| 体重増加 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口腔内潰瘍形成 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 1〜5%未満 |
| 咳嗽 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 四肢痛 | 1〜5%未満 |
| 寝汗 | 1%未満 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 挫傷 | 1〜5%未満 |
| 敗血症 | 1〜5%未満 |
| 末梢性ニューロパチー | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1〜5%未満 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 無力症 | 1〜5%未満 |
| 疲労 | 1〜5%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球数減少 | 5%以上 |
| 筋痙縮 | 1〜5%未満 |
| 筋肉痛 | 1〜5%未満 |
| 肺炎 | 1〜5%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 血中CK上昇 | 1〜5%未満 |
| 血中クレアチニン上昇 | 1〜5%未満 |
| 血中ビリルビン増加 | 1〜5%未満 |
| 血中尿素増加 | 1〜5%未満 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 関節痛 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲減退 | 1%未満 |
| 骨痛 | 1%未満 |
| 高コレステロール血症 | 1〜5%未満 |
| 高トリグリセリド血症 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1〜5%未満 |
| 鼓腸 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ルキソリチニブは、JAK1及びJAK2を選択的に阻害し、STAT等を介したサイトカイン及び成長因子のシグナル伝達を抑制することで、造血及び免疫機能を制御する。
18.2 薬理作用
- 18.2.1JAK1及びJAK2阻害作用（in vitro）
ルキソリチニブは、in vitroで野生型及び変異型（V617F）のJAK2活性を阻害し、そのシグナル伝達を抑制した27),28)。また、骨髄線維症における臨床症状の原因の一つと考えられているIL-6の細胞内シグナル伝達に関わるJAK1の活性を阻害した27)。
- 18.2.2動物モデルにおける造血系腫瘍抑制作用（in vivo）
変異型JAK2（V617F）を発現させたマウス腫瘍細胞株を移植したマウスにおいて、ルキソリチニブは脾臓重量を減少させ、炎症性サイトカインであるIL-6及びTNF-αの血中濃度の上昇を抑制した29),30)。変異型JAK2（V617F）を発現するマウス由来骨髄細胞を移植し、赤血球数増加等の真性多血症様の症状を呈したマウスにおいて、ルキソリチニブは赤血球数、白血球数及び脾臓重量を減少させた31)。
- 18.2.3動物モデルにおけるGVHD抑制作用（in vivo）
ルキソリチニブは、急性GVHDマウスモデルにおいて、炎症性サイトカインIFNγ、IL-1β及びTNFαの抑制、STAT3/STAT5リン酸化の阻害、及び病変組織への免疫細胞浸潤の抑制に寄与した32)。さらに、慢性GVHDモデルにおいて、皮膚及び肺の炎症を減少させた33)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康被験者にルキソリチニブ10、25、50及び100mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体の血漿中濃度は投与後0.5時間（Tmax中央値）でCmaxに達し、その後、2.5～3.4時間の半減期で消失した。Cmax及びAUCは投与量にほぼ比例した1)。 注）本剤の承認された用法及び用量での1日最大用量は50mgである。
| 投与量 | Cmax （nmol/L） |
Tmax注） （h） |
T1/2 （h） |
AUCinf （h・nmol/L） |
CL/F （L/h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 10mg （n=8） |
621±107 （613） |
0.5 （0.25-1.5） |
3.18±1.31 （2.98） |
2,290±914 （2,160） |
15.9±4.89 （15.1） |
| 25mg （n=8） |
1,450±718 （1,320） |
0.5 （0.25-1.5） |
2.51±0.638 （2.44） |
4,020±1,220 （3,830） |
22.6±9.09 （21.3） |
| 50mg （n=8） |
2,380±495 （2,330） |
0.5 （0.25-1.5） |
2.86±0.542 （2.81） |
8,650±2,230 （8,430） |
19.8±4.20 （19.4） |
| 100mg （n=8） |
5,430±1,260 （5,300） |
0.5 （0.25-1.5） |
3.40±0.907 （3.28） |
22,600±7,780 （21,500） |
15.9±4.94 （15.2） |
平均値±標準偏差（幾何平均値）、注）中央値（最小値-最大値）
健康被験者にルキソリチニブ10、25、50及び100mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）
- 16.1.2反復投与
健康被験者にルキソリチニブ10及び25mgを7日間1日2回反復経口投与したときAUCの累積比はそれぞれ1.12及び1.03で大きな累積は認められなかった1)。
| 投与量 | 反復 投与 |
Cmax （nmol/L） |
Tmax注） （h） |
AUC0-12h （h・nmol/L） |
AUC0-12h比 （7日目/初日） |
|---|---|---|---|---|---|
| 10mg （n=8） |
1日目 | 577±70.8 （573） |
0.375 （0.25-1.0） |
1,920±678 （1,830） |
- |
| 7日目 | 587±187 （562） |
0.5 （0.25-1.0） |
2,180±949 （2,040） |
1.12±0.117 （1.11） |
|
| 25mg （n=8） |
1日目 | 1,200±357 （1,160） |
0.5 （0.25-1.5） |
3,600±838 （3,500） |
- |
| 7日目 | 1,290±271 （1,260） |
0.5 （0.25-0.5） |
3,720±864 （3,620） |
1.03±0.0568 （1.03） |
平均値±標準偏差（幾何平均値）、注）中央値（最小値-最大値）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康被験者（16例）に食後にルキソリチニブ20mgを単回経口投与したとき、空腹時に比べTmaxは0.5時間から1.75時間に延長し、Cmaxは42%低下した。AUCは6.4%低下したが比（食後／空腹）の90%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であった2)。
16.3 分布
ルキソリチニブのヒト血漿中及び血清中での非結合型分率は、3.2～4.8%であった3)（in vitro）。
16.4 代謝
ルキソリチニブは主としてCYP3A4で代謝され、またCYP3A4に比べて寄与率は小さいがCYP2C9によっても代謝されると考えられる4)（in vitro）。
16.5 排泄
健康被験者（6例）に14C標識したルキソリチニブ25mgを単回経口投与したとき放射能の総回収率は96%で、尿及び糞中にそれぞれ74%及び22%が回収された。尿及び糞中に回収された放射能に占める未変化体の割合は1%未満であった。放射能の70%以上が投与後24時間以内に回収された5)（外国人のデータ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
健康被験者（クレアチニンクリアランス（CLcr）80mL/min超）、軽度腎機能障害患者（CLcr 50～80mL/min）、中等度腎機能障害患者（CLcr 30～49mL/min）、重度腎機能障害患者（CLcr 30mL/min未満）及び透析を受けている末期腎機能障害患者にルキソリチニブ25mgを単回経口投与したとき、未変化体の血漿中濃度は同様であった（各群8例）。8種類の活性代謝物のAUC（合計）は、未変化体のAUCに対して、健康被験者で61%、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者で79%、117%及び173%、投与前及び投与後に透析を行った患者で346%及び297%で、腎機能障害の重症度の上昇により増加する傾向を示した6)（外国人のデータ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
健康被験者、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類 A）、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類 B）及び重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類 C）にルキソリチニブ25mgを単回経口投与したとき、AUCは、健康被験者に比べて軽度、中等度及び重度障害患者でそれぞれ87%、28%及び65%高かったが、3つの患者群間で重症度とAUCの間に明確な関係は認められなかった（各群8例）。Cmaxは肝機能障害患者と健康被験者で差はなかった。半減期は、健康被験者（2.8時間）に比べて肝機能障害患者（各患者群で4.1～5.0時間）で延長した7)（外国人のデータ）。
- 16.6.3小児等
造血幹細胞移植後の28日齢以上18歳未満の急性移植片対宿主病（GVHD）患者を対象とした非盲検単群試験において、2歳以上6歳未満、6歳以上12歳未満及び12歳以上18歳未満の患者にそれぞれ開始用量として内用液4mg/m2、錠剤5mg及び錠剤10mgを1日2回とし経口投与したとき初回投与後における未変化体の血漿中濃度は投与後1.0～1.5時間（Tmax中央値）でCmaxに達し、その後、1.36～2.05時間の半減期で消失した8)。
| 年齢 [製剤] |
投与量 | Cmax （ng/mL） |
Tmax注） （h） |
T1/2 （h） |
AUC0-12h （h・ng/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 2歳以上 6歳未満 [内用液] |
4mg/m2 （n=8） |
77.6±52.1 （66.5） |
1.00 （0.500-4.00） |
2.05±1.19a) （1.78） |
336±261a) （282） |
| 6歳以上 12歳未満 [錠剤] |
5mg （n=8） |
124±74.4 （105） |
1.50 （0.500-8.03） |
1.68±0.294a) （1.66） |
461±170a) （438） |
| 12歳以上 18歳未満 [錠剤] |
10mg （n=5） |
96.3±68.5 （66.1） |
1.50 （1.00-8.97） |
1.36b) （1.07, 1.65） |
248b) （128, 367） |
平均値±標準偏差（幾何平均値）、注）中央値（最小値-最大値）、a)n=5、b)n=2の平均値（個別値）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1ケトコナゾール（強力なCYP3A4阻害剤、国内未発売の経口剤）
健康被験者（16例）にケトコナゾール（200mg、1日2回4日間）反復投与時、ルキソリチニブ10mgを併用したときルキソリチニブ未変化体のCmax及びAUCはそれぞれ33%及び91%増加し、半減期は3.7時間から6.0時間に延長した9)（外国人のデータ）。
- 16.7.2エリスロマイシン（CYP3A4阻害剤）
健康被験者（14例）にエリスロマイシン（500mg、1日2回4日間）反復投与時、ルキソリチニブ10mgを併用したとき、ルキソリチニブ未変化体のCmax及びAUCはそれぞれ8%及び27%増加したが、半減期に差はなかった9)（外国人のデータ）。
- 16.7.3リファンピシン（CYP3A4誘導剤）
健康被験者（12例）にリファンピシン（600mg、1日1回11日間）反復投与時、ルキソリチニブ50mgを併用投与したとき、ルキソリチニブ未変化体のCmax及びAUCはそれぞれ52%及び71%低下し、半減期は3.3時間から1.7時間に短縮した。8種類の活性代謝物のAUC（合計）に大きな変化はなく、未変化体に対する代謝物の相対的な曝露量は2倍以上に増加した9)（外国人のデータ）。
-
16.7.4ルキソリチニブの経口投与後、腸で薬物濃度が高くなった場合、P-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性蛋白（BCRP）を阻害する可能性が示唆された10)（in vitro）。
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16.7.5ミダゾラム（CYP3A4基質）
健康被験者（23例）にルキソリチニブ25mg（1日2回1日間）を反復投与時、ミダゾラム経口液剤4mgを併用したとき、ルキソリチニブはミダゾラムの薬物動態に大きな影響を及ぼさなかった11)（外国人のデータ）。
- 16.7.6経口避妊薬
健康被験者（24例）にルキソリチニブ25mg（1日2回10日間）を反復投与時、経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μgを含有）を併用したとき、ルキソリチニブはエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物動態に影響を及ぼさなかった12)（外国人のデータ）。