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18.1 作用機序

マラビロクは、HIVが細胞に侵入する際に利用する補受容体であるCC Chemokine Receptor 5（CCR5）阻害剤である。マラビロクは、細胞膜上のCCR5に選択的に結合し、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp120とCCR5との相互作用を遮断することにより、CCR5指向性HIV-1の細胞内への侵入を阻害する。なお、マラビロクは、CXCR4指向性及びCCR5/CXCR4二重指向性HIV-1の細胞内への侵入を阻害しない20) 。

18.2 抗ウイルス作用

CCR5指向性HIV-1初代臨床分離株43株においてマラビロクの抗ウイルス活性を評価した結果、マラビロクのIC90値はウイルスのサブタイプ間で有意な差はなく、その平均値は血清補正後の非結合型濃度として0.57ng/mLであった。一方、CXCR4使用ウイルス注）に対する抗ウイルス作用は示さなかった。HIV-2に対するマラビロクの抗ウイルス活性は検討されていない20),21) 。 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI：アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、ジドブジン）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI：デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル）、又はHIV融合阻害剤（enfuvirtide）とマラビロクを併用した場合、抗ウイルス活性に拮抗作用は認められなかった20) 。 注）CXCR4使用ウイルス：CXCR4指向性又はCCR5/CXCR4二重指向性ウイルス

18.3 耐性

1. 18.3.1In vitro試験

CCR5指向性HIV-1臨床分離株2株を連続継代培養した結果、マラビロクに対する感受性が低下した変異株が分離された。これらのマラビロク耐性ウイルスはCCR5指向性を維持しており、CXCR4指向性又はCCR5/CXCR4二重指向性への変化は認められなかった22) 。

1. (1)表現型耐性

マラビロク耐性ウイルスの特徴は、in vitro抗ウイルス作用試験でマラビロクが100%阻害作用を示さないことであった22) 。表現型耐性の指標として通常用いられるIC50値は、マラビロクに対する感受性の低下にもかかわらず変動しない場合があり、表現型耐性の判定には有用ではない。

2. (2)遺伝子型耐性

アミノ酸残基の変異はgp120に集中していた。しかしながら、変異の部位は分離株ごとに異なっており、これらの変異とマラビロク感受性との関連は明らかではない22) 。

3. (3)交差耐性

培養細胞を用いた系で、マラビロクは、NRTI、NNRTI、プロテアーゼ阻害剤及びenfuvirtideに耐性を有するHIV-1臨床分離株に対し、抗ウイルス活性を示した。In vitroで生じたマラビロク耐性ウイルスは、enfuvirtide及びサキナビルに対し、感受性を維持していた23) 。

2. 18.3.2臨床試験

抗HIV薬による治療歴のあるCCR5指向性HIV-1感染患者を対象とした試験（試験A4001027及び試験A4001028）において、スクリーニング期からベースライン時までの間（4～6週間）で、7.6%の被験者のウイルスの指向性がCCR5指向性からCXCR4指向性又は二重/混合指向性へ変化した23),24) 。 また、抗HIV薬による治療歴のない患者を対象とした試験（試験A4001026）において、スクリーニング期からベースライン時までの間（4～6週間）で、3.6%の被験者のウイルスの指向性がCCR5指向性からCXCR4指向性又は二重/混合指向性へ変化した。

1. (1)CXCR4使用ウイルスを伴う治療の失敗

マラビロクによる治療が成功しなかった患者の約60%において、治療失敗時にCXCR4使用ウイルスが検出された。これに対し、プラセボ群（最適背景療法の併用）の治療失敗例でCXCR4使用ウイルスが検出された患者数は6%であった。これらのCXCR4使用ウイルスの起源を検討するため、治療失敗時にCXCR4使用ウイルスが検出された20例（マラビロク群16例、プラセボ群4例）のウイルスのクローン分析を行った結果、CXCR4使用ウイルスは、指向性変異（CCR5指向性ウイルスがCXCR4指向性に変化した）によるのではなく、治療前の指向性検査では検出することのできなかったわずかな量のCXCR4使用ウイルスに由来することが示唆された。 ベースライン時にはCCR5指向性ウイルスを有したがその後CXCR4使用ウイルスが検出され治療が失敗した患者のうち38例で、投与中止後35日間以上の追跡観察を行った。これら38例のうち、最終観察までにCCR5指向性に戻らなかった症例は、3例のみであった。 CXCR4使用ウイルスが検出された治療失敗時の他の抗HIV薬に対する耐性パターンは、ベースライン時のCCR5指向性ウイルスと変わらなかった。したがって、抗HIV薬療法を選択する際には、ベースライン時には検出できないCXCR4使用ウイルスが、ベースライン時に検出されるCCR5指向性ウイルスと同じ耐性パターンを有している可能性を考慮する必要がある23),24) 。

2. (2)CCR5指向性ウイルスを伴う治療の失敗

表現型耐性：マラビロクによる治療の失敗時にCCR5指向性ウイルスが検出された58例中、22例でマラビロクに対する感受性が低下したウイルスが認められた。一方、他の36例では感受性の低下はみられなかった。これらの症例では、コンプライアンスが不良であったことを示唆する血中濃度の低値あるいはばらつきが認められた。 遺伝子型耐性：V3ループのアミノ酸変異は多様であり、また現時点では検討例が少数のため、マラビロクに対する感受性低下と関連した特定の変異は明らかではない23),25),26) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回経口投与

健康成人男性12例に本剤300mgを空腹時単回経口投与した時、マラビロクは投与後1.5～5.0時間（中央値では3.0時間）に最高血漿中濃度（Cmax）に到達した。Cmax及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC0-inf）の幾何平均値（変数係数%）はそれぞれ736ng/mL（42%）及び2763ng・h/mL（29%）であり、終末相の消失半減期（t1/2）の算術平均値（変数係数%）は13.0時間（23%）であった。 健康成人を対象に本剤300mgを単回経口投与した時、マラビロクは投与後0.5～4時間（中央値では2時間）でCmaxに到達した3) 。 健康成人を対象にマラビロク1～1200mg注）を単回経口投与した時、マラビロクの薬物動態は投与量に比例しなかった4) （外国人データ）。

2. 16.1.2反復経口投与

健康成人及びHIV感染患者にマラビロクを投与した時の定常状態の薬物動態パラメータを表1に示す5) （外国人データ）。

注1）患者の血漿中濃度データを用いた母集団薬物動態解析により各パラメータを推定した。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人を対象にマラビロク300mgを高脂肪食（朝食）と共に投与した時、マラビロクのCmax及びAUCは33%低下した6) 。HIV-1感染患者を対象とした海外臨床試験では食事制限を設定することなく有効性及び安全性が示されているため、マラビロクは食事の有無にかかわらず定められた用法及び用量を投与することができる6) （外国人データ）。

2. 16.2.2バイオアベイラビリティ

健康成人にマラビロク100 mg注）を経口投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは23%であり7) 、300mgでは33%と推定されている7) （外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1分布容積

健康成人にマラビロク100 mg注）を投与した時の分布容積は約194Lであった7) （外国人データ）。

2. 16.3.2血漿蛋白結合率

In vitroでのマラビロクのヒト血漿蛋白結合率は約76%であった8),9) 。

3. 16.3.3結合蛋白

In vitroで、マラビロクはアルブミン及びα1酸性糖蛋白と中等度の親和性を示す9) 。

16.4 代謝

1. 16.4.1主な代謝酵素

ヒトにおける試験及びヒト肝ミクロソームと発現酵素系ミクロソームにおけるin vitro試験から、マラビロクは主にCYPを介し、HIV-1に対する効果を持たない代謝物に変換されることが示されている。In vitroで、主な代謝酵素はCYP3A4であり、CYP2C9、CYP2D6、及びCYP2C19の代謝への寄与は小さいことが示されている。

2. 16.4.2In vivo試験

14C-マラビロク300mgを単回経口投与した時、血漿中には主として未変化体（マラビロク）が存在し、体循環している放射能の約42%を占めた。血漿中の主な代謝物はN-脱アルキル化によって形成される2級アミンであり、体循環している放射能の約22%を占めた。この極性代謝物に顕著な薬理活性はない。その他の代謝物はモノ酸化体であるが、血漿中の放射能としては微量成分であった4),7),10) （外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人を対象にマラビロクを経口投与した時、定常状態におけるマラビロクの終末相の半減期は、14～18時間であった。14C-マラビロク300mgを単回投与したマスバランス試験において、投与後168時間で放射能の約20%が尿中に回収され、76%が糞便中に回収された。尿中及び糞便中へは主として未変化体として排泄され、それぞれ投与量の8%及び25%（平均値）であった。その他は代謝物として排泄された7) （外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

マラビロクの腎クリアランスは、CYP3A4を阻害する薬剤の非併用時では総クリアランスの約23%であるが、併用時では約70%を占める可能性がある。 腎機能障害患者における薬物動態のシミュレーション検討結果から、強力なCYP3A4阻害剤との併用時には、マラビロクの血中濃度が増加するため、投与量を減量する必要がある。

1. (1)腎機能正常被験者6例、重度（Ccr＜30mL/min）腎機能障害患者6例、及び週3回透析を行っている患者6例にマラビロク300mg単回投与を行った。AUCinf（変動係数%）は、腎機能正常被験者1348.4ng・h/mL（61%）、重度腎機能障害患者4367.7ng・h/mL（52%）、透析患者（透析後投与時）2677.4ng・h/mL（40%）、透析患者（透析前投与時）2805.5ng・h/mL（45%）であった。Cmax（変動係数%）はそれぞれ、335.6ng/mL（87%）、801.2ng/mL（56%）、576.7ng/mL（51%）、478.5ng/mL（38%）であった。なお、マラビロクの透析クリアランス（変動係数%）は36.4mL/min（33%）であった（外国人データ）。

2. (2)腎機能正常被験者6例にマラビロク150mg（12時間毎）とサキナビル1000mg＋リトナビル100mg BIDの併用、軽度（Ccr＞50～≦80mL/min）腎機能障害患者6例にマラビロク150mg（24時間毎）とサキナビル1000mg＋リトナビル100mg BIDの併用、中等度（Ccr≧30～≦50mL/min）腎機能障害患者6例にマラビロク150mg（48時間毎注））とサキナビル1000mg＋リトナビル100mg BIDの併用にて7日間経口投与をした時、腎機能正常被験者と比べて軽度腎機能障害患者ではAUCtau、Cmaxはそれぞれ52%、21%上昇し、Cminは43%低下した。また、中等度腎機能障害患者ではAUCtauは16%上昇し、Cmax及びCminはそれぞれ29%、85%低下した。 したがって、腎機能障害があり、強力なCYP3A4阻害剤を投与している患者では、マラビロクの投与量を150mg QDに調整する必要がある。なお、投与間隔を24時間以上とした場合は、投与後24～48時間のマラビロクの曝露が不十分になる可能性がある（外国人データ）。

3. 16.6.2肝機能障害患者

マラビロクは主に肝臓で代謝され消失する。軽度（Child-Pugh分類A：8例）又は中等度（Child-Pugh分類B：8例）の肝機能障害を有する患者にマラビロク300mgを単回投与した時のマラビロクの薬物動態が検討されている。肝機能の正常な被験者（8例）と比較して軽度の肝機能障害患者のCmax及びAUC（平均値）はそれぞれ11%及び25%、中等度の肝機能障害患者ではそれぞれ32%及び46%高い値を示した11) 。重度の肝機能障害を有する患者の薬物動態は検討されていない（外国人データ）。

3. 16.6.3小児等

小児患者における本剤の薬物動態は確立されていない（外国人データ）。

4. 16.6.4年齢

臨床第Ⅰ相、第Ⅱa相及び第Ⅲ相試験データを用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢（16～65歳）の影響は認められなかった12),13) （外国人データ）。

5. 16.6.5性別

臨床第Ⅰ相及び第Ⅱa相試験データを用いた母集団薬物動態解析の結果、性別（女性：96例、全集団の23.2%）はマラビロクの血中濃度には影響を及ぼさないことが示されている12) 。性別による用量調節は不要である（外国人データ）。

6. 16.6.6人種

臨床第Ⅰ相及び第Ⅱa相試験データを用いた母集団薬物動態解析では、アジア人（95例）及び黒人（14例）が含まれた。母集団薬物動態解析においてアジア人と非アジア人（318例）で人種の影響を検討したところアジア人の曝露量が26.5%高いことが示されたが、薬物動態試験による白人（12例）とアジア人（12例）の比較では、両集団に薬物動態の相違は認められなかった12),14) 。人種に基づく用量調節は不要である（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験

2. (1)分布・排泄に関わるトランスポーター

In vitroにおいてマラビロクはP糖蛋白質（P-gp）及びOATP1B1の基質であり、P-gpを阻害する（IC50：183μM）8) 。

2. (2)代謝酵素阻害

in vitroで、臨床的に意味のある濃度でCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4の活性を阻害しなかった10) 。

2. 16.7.2併用薬がマラビロクの薬物動態に及ぼす影響

3. (1)CYP3A4又は、CYP3A4及びP-gpを阻害する薬剤のケトコナゾール、リトナビル、サキナビル、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、ダルナビル、テラプレビルは、いずれもマラビロクのCmax及びAUCを増大させた（表2）。CYP3A4誘導薬剤のエファビレンツ、エトラビリン及びリファンピシンはマラビロクのCmax及びAUCを低下させた。

4. (2)tipranavir＋リトナビル（CYP3A4阻害及びP-gp誘導作用を有する）は、マラビロクの定常状態の薬物動態に影響を及ぼさなかった。 マラビロクの腎クリアランスはCYP3A4阻害剤の非併用時では、総クリアランスの約23%であった7) 。腎で消失する薬剤とマラビロクの消失が競合する可能性があるが、トリメトプリム・スルファメトキサゾール合剤（トリメトプリムは腎カチオン輸送を阻害）及びテノホビル（腎で消失）は、マラビロクの薬物動態に影響を及ぼさなかった15) （外国人データ）。

注1）マラビロク単独療法の試験成績との比較

3. 16.7.3マラビロクが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

マラビロクはジゴキシン（P糖蛋白の基質）の薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。 マラビロクは、ジドブジン（CYP以外による代謝及び腎で消失）又はラミブジン（主に腎で消失）の薬物動態に影響を及ぼさなかった17) 。マラビロクは、ミダゾラム、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）の薬物動態には臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった17) 。また、尿中6β-ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール比にも影響はなく、マラビロクはin vivoにおいてCYP3A4を誘導しないことが示唆された4) 。マラビロクの曝露量が増加した場合にマラビロクがCYP2D6を阻害する可能性は否定できないが、in vitro試験及び臨床試験成績から併用薬の薬物動態に影響を与える可能性は低いものと考えられる（外国人データ）。 注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはマラビロクとして1回300mgを1日2回経口投与する。なお、投与に際しては必ず他の抗HIV薬を併用し、併用薬に応じて適宜増減すること。」である。