シンバスタチン錠5mg「杏林」

18.1 作用機序

シンバスタチンは吸収後、コレステロール合成の主要臓器である肝臓に選択的に分布し、活性型のオープンアシド体に加水分解される10)。オープンアシド体はコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、肝臓のLDL受容体活性を増強させることによって、血清総コレステロールを速やかにかつ強力に低下させる11),12)。

18.2 コレステロール合成阻害作用

in vitroにおいてシンバスタチンのオープンアシド体はHMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害した。シンバスタチンは各種培養細胞を用いた試験及びラットに経口投与した試験13)において［14C］酢酸からの［14C］コレステロール合成を阻害した。また、ヒト肝癌細胞由来のHep G2細胞を用いた試験11)及びコレステロール負荷ウサギに経口投与した試験12)において、シンバスタチンは肝LDL受容体活性を増強させた。

18.3 脂質低下作用

シンバスタチンは経口投与によりイヌ、コレステロール負荷ウサギ12),14)及びWHHLウサギ（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）13)の血清総コレステロールを有意に低下させた。シンバスタチンはウサギに投与したときLDL-コレステロール及びVLDL-コレステロールを有意に低下させた。また、コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチン0.7mg/kg/日はプラバスタチン18mg/kg/日とほぼ同等の血清脂質低下作用を示した12)。

18.4 動脈硬化進展抑制作用

シンバスタチンは、コレステロール負荷ウサギにおける大動脈及び冠状動脈硬化の進展を有意に抑制し14)、また、WHHLウサギにおける黄色腫発生を抑制した13)。

18.5 外因性コレステロール吸収抑制作用

コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチンを連続経口投与したとき、消化管からの［3H］コレステロールの吸収が抑制された15)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性に2.5注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、HMG-CoA還元酵素阻害活性より求めた血漿中薬物濃度は投与量に依存して増加し、投与後1.4～3.7時間で最高値に達した3)。

2. 16.1.2連続投与時の蓄積性

健康成人に20mg 1日1回又は10mg 1日2回注1)を7日間連続経口投与したとき、投与7日目の薬物動態パラメータは投与1日目と比較して有意な変動はみられず、蓄積性は認められなかった3)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈シンバスタチン錠5mg「杏林」〉

シンバスタチン錠5mg「杏林」とリポバス錠5をクロスオーバー法によりそれぞれ2錠（シンバスタチンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

(Mean±S.D.,n＝20)

図16-1　血漿中シンバスタチン濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人男性に2.5注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、速やかに吸収された3)。

16.4 代謝

健康成人男性に2.5注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、血漿中にはシンバスタチンとともに、活性代謝物としてオープンアシド体が確認された3)。

16.5 排泄

シンバスタチンの主排泄経路は胆汁排泄であると考えられ、健康成人男性に2.5注1)、5、10及び20mgを1回経口投与したとき、投与後24時間までの総阻害物質の尿中排泄率は投与量の0.34～0.42%であった3)。

注1)本剤の承認された用法及び用量は、シンバスタチンとして5mgを1日1回経口投与である。なお、年齢、症状により適宜増減するが、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合は1日20mgまで増量できる。

16.8 その他

• 〈シンバスタチン錠10mg「杏林」〉

シンバスタチン錠10mg「杏林」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、シンバスタチン錠5mg「杏林」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた4)。