シルニジピン錠5mg「JG」

18.1 作用機序

1. 18.1.1シルニジピンは、血管平滑筋細胞膜に存在するL型電位依存性Caチャネルのジヒドロピリジン結合部位に結合し、L型電位依存性CaチャネルからのCa2+流入を抑制した23) （ウサギ、in vitro）。 それにより、血管平滑筋を弛緩、拡張させ、降圧作用を発現すると考えられる24) 。

2. 18.1.2シルニジピンは、交感神経の細胞膜に存在するN型電位依存性CaチャネルからのCa2+流入を抑制した。また、N型電位依存性Caチャネル及びL型電位依存性CaチャネルからのCa2+流入をほぼ同濃度域で抑制した25) （ラット、in vitro）。 その結果、交感神経終末からのノルアドレナリンの放出を抑制することにより、交感神経活動の亢進による降圧時の心拍数増加やストレス負荷時の昇圧等を抑制すると考えられる26),27),28),29),30) 。

18.2 降圧作用

1. 18.2.1シルニジピンは、高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ、DOCA食塩高血圧ラット及び脳卒中易発症高血圧自然発症ラットの各種高血圧病態モデルにおける単回経口投与で、1mg/kgより用量依存的に緩徐で持続的な降圧作用を示した。一方、正常血圧ラットに対する降圧作用は弱かった。また、用量増加による作用時間の延長はみられなかった。シルニジピンは、腎性高血圧イヌにおいて、β遮断薬あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害薬との併用で相加的な作用を示した31),32),33) 。

2. 18.2.2シルニジピンは、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット及び腎性高血圧イヌにおいて、反復経口投与で安定した降圧効果を示し、投与反復による作用の減弱及び休薬に伴う血圧のリバウンド現象を示さなかった34),35) 。

3. 18.2.3シルニジピンは、無麻酔・無拘束の高血圧自然発症ラットにおける単回投与試験において、降圧時に心拍数の増加を示さなかった。また、降圧時に血漿中ノルアドレナリンの増加はみられず、交感神経遮断薬（グアネチジン硫酸塩）が示した血漿中ノルアドレナリンの減少も示さなかった。なお、ウサギにおいて自律神経節遮断薬（ペントリニウム）にみられたチルティング（傾斜位）による血圧の低下は示さなかった26) 。

4. 18.2.4本態性高血圧症患者に1日1回経口投与することにより、24時間降圧効果が持続し、早朝にも確かな降圧が認められている。また、24時間にわたる心拍周波数（R-R間隔）変動を解析したところ、降圧に伴う交感神経活動亢進をきたさず、心拍数の増加も示さなかった14),27) 。

18.3 ストレス性昇圧抑制作用

1. 18.3.1シルニジピンは、無麻酔・無拘束の高血圧自然発症ラットにおいて、寒冷ストレス負荷時の昇圧及び血漿中ノルアドレナリンの増加を抑制し、また、エア・ジェットストレス（精神ストレス）負荷時の昇圧を抑制した28),29) 。

2. 18.3.2寒冷ストレス負荷により、昇圧度が20%以上を示す健康成人男子において、寒冷ストレス負荷時の昇圧を抑制した30) 。

18.4 交感神経電気刺激による昇圧の抑制作用

1. 18.4.1シルニジピンは、脊髄破壊した高血圧自然発症ラットの交感神経刺激による昇圧を抑制した36) 。

2. 18.4.2高血圧自然発症ラットより摘出した腸間膜動脈血管灌流標本において、交感神経刺激時のノルアドレナリン放出を抑制した36) 。

18.5 脳循環に対する影響

1. 18.5.1シルニジピンは、高血圧自然発症ラットにおいて、30～40%の降圧を示す用量でも脳血流量を減少させず、降圧時にも脳血流自動調節機能をよく保持した37) 。

2. 18.5.2脳血管障害を合併している高血圧症患者において、降圧時にも脳血流を維持した38) 。

18.6 心機能に対する影響

1. 18.6.1シルニジピンは、イヌにおいて、拍動数の減少と心筋収縮力の低下を起こしたが、その用量は動脈血流量の増大を起こすよりも高用量であった31) 。

2. 18.6.2シルニジピンは、麻酔開胸イヌにおいて、降圧用量で心筋酸素消費量を低下させた。この際、心拍数の増加あるいは心収縮力の抑制は示さなかった39) 。

3. 18.6.3本態性高血圧症患者において降圧時に脈拍数に影響を与えなかった16) 。

18.7 腎臓に対する影響

1. 18.7.1本態性高血圧症患者において、降圧時に腎機能に影響を及ぼさなかった40) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男子6名にシルニジピン5mg、10mg、20mgを単回経口投与した時のCmaxはそれぞれ4.7ng/mL、5.4ng/mL、15.7ng/mL、AUC0～24はそれぞれ23.7ng・hr/mL、27.5ng・hr/mL、60.1ng・hr/mLであり、用量依存的に増加した5) 。

2. 16.1.2反復投与

健康成人男子6名にシルニジピン10mgを1日1回反復経口投与した時の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、投与第4日目以降は定常状態に達し、蓄積性は認められなかった6) 。

（平均値±標準偏差）

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈シルニジピン錠5mg「JG」〉

シルニジピン錠5mg「JG」とアテレック錠5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シルニジピンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7) 。

（Mean±S.D., n=29）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈シルニジピン錠10mg「JG」〉

シルニジピン錠10mg「JG」とアテレック錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シルニジピンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8) 。

（Mean±S.D., n=28）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

血清蛋白結合率は99.3%であった9) 。

16.4 代謝

健康成人男子における血漿中及び尿中で認められた代謝物5),10) から、主代謝経路はメトキシエチル基の脱メチル化、それに続くシンナミルエステル基の加水分解及びジヒドロピリジン環の酸化と考えられている9) 。なお、代謝過程におけるメトキシエチル基の脱メチル化反応には主としてCYP3A4が関与し、また、一部CYP2C19が関与しているものと考えられている4) （in vitro）。 なお、メトキシエチル基の脱メチル化体のカルシウム拮抗作用は未変化体の1/100の活性であった5) 。

16.5 排泄

健康成人男子にシルニジピン10mgを1日2回注1) 7日間反復経口投与した時、尿中に未変化体は検出されず、代謝物として総投与量の5.2%が排泄された10) 。

注1)本剤の承認された用法は、1日1回朝食後経口投与である。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

高血圧患者にシルニジピン10mgを単回経口投与した時の血漿中濃度推移は、腎機能の正常な患者と腎機能が低下した患者（血清クレアチニン値：1.5～3.1mg/dL）との間に差を認めなかった。 腎機能が低下した患者にシルニジピン10mgを1日1回7日間反復経口投与した時にも、血漿中濃度推移には反復投与による影響は認められなかった11) 。

16.8 その他

シルニジピン錠20mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号 別紙2）」に基づき、シルニジピン錠5mg「JG」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた12) 。