シクレスト舌下錠5mg

18.1 作用機序

アセナピンは、in vitro受容体結合試験においてセロトニン受容体の幅広いサブタイプ（5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT6、5-HT7）に加え、ドパミン受容体（D1、D2、D3）、アドレナリン受容体（α1A、α2A、α2B、α2C）及びヒスタミン受容体（H1、H2）に対して高い親和性を示す。一方で、ムスカリン受容体及びβ受容体への親和性は低い。アセナピンはこれらの受容体に対してin vitroで拮抗作用を示したが、in vivoでは5-HT1A受容体に対して刺激作用を有することが示唆された。これらの受容体に対する作用が、アセナピンの主要な作用機序と考えられる24)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1行動薬理

アセナピンは、ラットにおいて条件回避反応とd-アンフェタミンが誘発する運動亢進を抑制し、アポモルヒネが誘発するプレパルス抑制障害を改善した。アセナピンのラットにおけるカタレプシー誘発作用は弱かった。また、アセナピンはラットとサルの各種認知障害を改善し、ストレス負荷によるラットのアンヘドニアを改善した24),25)。

2. 18.2.2神経伝達物質遊離

アセナピンは、ラットの内側前頭前皮質と海馬においてドパミン、ノルアドレナリン並びにアセチルコリンの遊離を促進した24)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人にアセナピン5mgを単回舌下投与したときの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった3)。

a）中央値（最小値～最大値）　　　　　　　　　　　　 　　Mean±S.D.

2. 16.1.2反復投与

日本人健康成人にアセナピン5mg及び10mgを1日2回6日間反復舌下投与したとき、最終投与後の血漿中アセナピン濃度推移及びその際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。10mgを1日2回反復舌下投与したとき、3日以内に定常状態に到達した3)。

図　日本人健康成人における反復舌下投与時の定常状態における血漿中アセナピン濃度推移（最終投与後）

a）中央値（最小値～最大値）　　　　　　　　　　　　 　　Mean±S.D.

16.2 吸収

1. 16.2.1食事及び飲水の影響

健康成人にアセナピン5mgを絶食時及び高脂肪朝食摂取直後に単回舌下投与したとき、絶食時に比べ高脂肪食摂取直後のアセナピンのAUC0-∞は21％減少した。また、投与4時間後に食事を摂取したところ、アセナピンのAUC0-∞は13％減少した4)（外国人データ）。 健康成人にアセナピン10mgを1日1回舌下投与したとき、10分経過後に水を摂取しても薬物動態に影響を及ぼさなかった。一方、投与後5分又は2分時点で水を摂取したとき、アセナピンのAUC0-24hrがそれぞれ10％及び19％低下した5)（外国人データ）。

16.3 分布

in vitro試験において、本剤はヒト血漿蛋白への結合率が高く、1～500ng/mLの濃度範囲で平均97.3％であった6)（外国人データ）。

16.4 代謝

アセナピンは広範に代謝され、血漿中の主要代謝物はN＋-グルクロン酸抱合体であり、他にN-脱メチル体、N-脱メチル-N-カルバモイル体のグルクロン酸抱合体、未変化体が少量確認されている7)（外国人データ）。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、本剤はUGT1A4を介したグルクロン酸抱合及びCYP1A2を介した酸化代謝を受け、一部はCYP2D6及びCYP3A4によっても代謝されることが示唆された8)。

16.5 排泄

健康成人に［14C］で標識したアセナピン10mgを舌下投与したとき、投与後11日以内に投与した放射能の88％が尿及び糞中に排泄された（尿中に49％、糞中に39％）。尿中では、N＋-グルクロン酸抱合体が主要代謝物であり（投与量の10～21％）、糞中には未変化体が最も多く排泄された（投与量の5～16％）7)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害時の血漿中濃度

種々の程度の腎機能障害者（非透析者）にアセナピン5mgを単回舌下投与したとき、腎機能障害者では腎機能正常者に比べてアセナピンのAUC0-∞は1.03～1.31倍であった9)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害時の血漿中濃度

肝機能障害者（Child-Pugh分類A～C）にアセナピン5mgを単回舌下投与したとき、重度の肝機能障害者群（Child-Pugh分類C）では肝機能正常者群に比べてアセナピンのAUC0-∞が5.5倍大きかったが、軽度もしくは中等度の肝機能障害者群（Child-Pugh分類A、B）では、肝機能正常者群と同様であった。血漿蛋白非結合形のAUC0-∞は重度の肝機能障害者群では肝機能正常者群に比べて7.7倍大きかったが、軽度もしくは中等度の肝機能障害者群では、肝機能正常者群と同様であった10)（外国人データ）。 肝機能障害者（Child-Pugh分類A～C）にアセナピン0.3mgを単回舌下投与したとき、中等度もしくは重度の肝機能障害者群（Child-Pugh分類B、C）では肝機能正常者群に比べてアセナピンのAUC0-∞がそれぞれ2.2倍及び2.1倍大きかった。一方、軽度の肝機能障害者群（Child-Pugh分類A）では、肝機能正常者群と同様であった。血漿蛋白非結合形のAUC0-∞は中等度もしくは重度の肝機能障害者群では肝機能正常者群に比べてそれぞれ2.89倍及び2.72倍大きかったが、軽度の肝機能障害者群では、肝機能正常者群と同様であった10)（外国人データ）。 ※本剤の承認された1回用量はアセナピンとして5mg又は10mgである。

3. 16.6.3高齢者の血漿中濃度

精神疾患を有する高齢の患者にアセナピン10mgを1日2回舌下投与したとき、アセナピンのCmax及びAUC0-12hrの平均値はそれぞれ10.3ng/mL及び70.3ng・hr/mLであった11)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1フルボキサミン

健康成人にアセナピン（5mg、単回舌下）とCYP1A2阻害作用を有するフルボキサミン（25mg、1日2回反復経口）を併用投与したとき、アセナピンのCmax及びAUC0-∞はアセナピン単独投与時と比べそれぞれ13％及び29％増加した12)（外国人データ）。

2. 16.7.2パロキセチン

健康成人にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（20mg、1日1回経口）を反復投与下、アセナピン（5mg、舌下）を単回併用投与したとき、アセナピンのCmaxはアセナピン単独投与時と比べ13％減少した。また、アセナピン（5mg、1日2回舌下）反復投与下、パロキセチン（20mg、経口）を単回併用投与したとき、パロキセチンのCmax及びAUC0-∞はパロキセチン単独投与時と比べそれぞれ82％及び92％増加した13)（外国人データ）。

3. 16.7.3イミプラミン

健康成人にアセナピン（5mg、単回舌下）とCYP1A2、CYP2D6、CYP2C19及びCYP3A4の基質であるイミプラミン（75mg、単回経口）を併用投与したとき、アセナピンのCmaxはアセナピン単独投与時と比べ17％増加した。一方、イミプラミンの薬物動態パラメータはアセナピン併用により影響を受けなかった14)（外国人データ）。

4. 16.7.4シメチジン

健康成人にアセナピン（5mg、単回舌下）とCYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4阻害作用を有するシメチジン（800mg、1日2回）を併用投与したとき、アセナピンのCmaxはアセナピン単独投与時と比べ13％減少した15)（外国人データ）。

5. 16.7.5カルバマゼピン

健康成人にアセナピン（5mg、単回舌下）とCYP3A4誘導作用を有するカルバマゼピン（400mg、1日2回経口）を併用投与したとき、アセナピンのCmax及びAUC0-∞はアセナピン単独投与時と比べともに16％低下した16)（外国人データ）。

6. 16.7.6バルプロ酸

健康成人にアセナピン（5mg、単回舌下）とUGT阻害作用を有するバルプロ酸（500mg、1日2回経口）を併用投与したとき、アセナピンの薬物動態に影響は認められなかった17)（外国人データ）。