サーティカン錠0.5mg

18.1 作用機序

1. 18.1.1FKBP12に結合した25)。

2. 18.1.2 In vitroにおいて、mTORに影響を受けるp70S6キナーゼ活性化を阻害した26)。また、エベロリムスを投与したラットの末梢血リンパ球のp70S6キナーゼ活性が低下した27)。

3. 18.1.3IL-2及びIL-15によるヒトCD4陽性T細胞の増殖、IL-6依存的なマウスB細胞ハイブリドーマ株の増殖、ウシ胎児血清によるウシ血管平滑筋細胞の増殖をそれぞれ抑制した25),28)。

18.2 In vitro免疫抑制作用

1. 18.2.1マウス及びヒトの混合リンパ球反応（MLR）を阻害し、同種抗原により誘導されるT細胞の増殖を抑制した28)。

2. 18.2.2Trinitrophenyl-lipopolysaccharide、N-2,4-dinitrophenyl-β-Ala-Gly-Gly-AECM-Ficoll及びヒツジ赤血球（SRBC）に対するマウスB細胞の免疫反応を抑制した29)。

18.3 In vivo免疫抑制作用

1. 18.3.1ラット後足蹠への同種ドナー脾細胞の皮下注入により誘発した局所移植片対宿主反応（膝窩リンパ節の腫脹）を抑制した25)。

2. 18.3.2SRBC免疫マウスにおいて抗SRBC抗体産生B細胞の増殖を抑制した29)。また、A又はB型肝炎ワクチンを接種したカニクイザルにおいて抗体価の上昇を抑制した30)。

3. 18.3.3ラット及びカニクイザルの同種腎移植モデルにおいて移植片の生着期間を延長した25),31)。

18.4 慢性拒絶反応抑制作用

ラットの同種及び同系大動脈移植モデルにおいて移植血管の新生内膜肥厚を抑制した32),33)。

18.5 シクロスポリンとの相乗効果

1. 18.5.1エベロリムスとシクロスポリンの併用により、マウスのMLRが相乗的に阻害された34)。

2. 18.5.2ラットの異所性同種心移植モデル、ラット及びカニクイザルの同種肺移植モデルにおいて、エベロリムスとシクロスポリンの併用により、移植片生着期間の延長と組織学的な拒絶反応の改善作用に相乗効果が認められた34),35),36)。

18.6 再発狭窄抑制作用

エベロリムスは、ラット頚動脈バルーン傷害モデル、ブタ冠動脈PTCAモデル、ウサギ腸骨動脈ステントモデルにおいて新生内膜形成を抑制した37),38),39),40)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回経口投与

健康成人24例に本剤0.5～4mgを単独で単回経口投与したとき、全血中濃度は投与後約1時間で最高濃度に達した。消失半減期は、低用量（0.5mg及び1mg）では消失相の濃度データ（定量限界以上の値）が少なかったため算出できなかったが、2mg投与群では38.5±5.8時間、4mg投与群では34.9±2.7時間であり、ほぼ同じ値を示した。薬物動態パラメータは以下のとおりであり、投与量とCmax及びAUCの関係は線形性を示した5)（日本人のデータ、分析方法：LC/MS法）。

［承認された開始用量は1日量として、心移植では1.5mg（又は3mgまで）、腎移植では1.5mg、肝移植では2mgである。］ （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

2. 16.1.2反復経口投与

心及び腎移植患者に本剤をシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤とともに1日2回投与した場合の薬物動態は、4日目までに定常状態に到達し、血中濃度の蓄積比は初回投与後の曝露量の2～3倍であり、Tmaxは投与1～2時間後に得られた。なお、心移植患者に本剤0.75mg及び1.5mgを投与した時の投与2、3及び6ヵ月目の本剤の定常状態薬物動態パラメータは以下のとおりであった。観察した期間を通して、Cmaxssはそれぞれの投与量で約10及び約20ng/mL、AUCτssは約80及び約160ng・hr/mL、またPTF（ピーク-トラフ濃度変動）は約80％と安定していた6),7),8)（外国人のデータ、分析方法：ELISA法）。

（Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

3. 16.1.3反復経口投与

4. (1)新規腎移植患者にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（CsA）とともに本剤1.5mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節したときの血中トラフ濃度は以下のとおりであった9)（日本人のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

2. (2)新規腎移植患者にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤とともに本剤1.5mg/日を開始用量として1日2回投与した時の投与1ヵ月目の定常状態薬物動態パラメータは以下のとおりで、Cmaxは約14ng/mL、AUCτは約90ng・hr/mL、またPTF（ピーク-トラフ濃度変動）は約120％であった9)（日本人のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

（Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

4. 16.1.4反復経口投与

5. (1)新規肝移植患者にタクロリムスとともに移植後約4週から本剤2mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節したときの血中トラフ濃度は以下のとおりであった10)（日本人及び外国人のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

2. (2)新規生体肝移植患者にタクロリムスとともに本剤2mg/日を開始用量として1日2回投与した時の移植6ヵ月後の定常状態薬物動態パラメータは以下のとおりで、Cmaxは約15ng/mL、AUCτは約100ng・hr/mL、またPTF（ピーク-トラフ濃度変動）は約110％であった。

（Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

単回及び反復経口投与時の血中濃度はELISA法、LC/MS法あるいはLC/MS/MS法にて測定した。なお、3～32ng/mLの濃度範囲では両測定法で測定した濃度はほぼ同等であった10)（日本人8例及び外国人1例のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

16.2 吸収

腎移植患者に本剤を0.25～25mgで経口投与したとき、本剤の血中濃度は投与後1～2時間でピークに達した。また、本剤の血中濃度は、0.25～15mgの用量範囲では用量に比例して増加した11)（外国人のデータ）。

1. 16.2.1食事の影響

本剤を高脂肪食摂取後に服用すると、本剤のCmax及びAUCは空腹時投与と比べそれぞれ60％及び16％低下した。バラツキを最小限に抑えるため、本剤の服用は食後又は空腹時のいずれか一定の条件下で行う必要がある12)（外国人のデータ）。

16.3 分布

本剤の血球移行率（5～5,000ng/mLの範囲では濃度に依存する）は27～83％であった。健康成人及び中等度の肝機能障害患者における血漿蛋白結合率は約74％であり、腎移植患者における終末相の分布容積（Vz/F）は342±107Lであった11),13)（外国人のデータ）。

16.4 代謝

本剤は主としてCYP3A4によって代謝される（in vitroのデータ）。腎移植患者に14C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、エベロリムスは主に未変化体として血液中に存在し、その他の主な代謝物として3種の水酸化体及び環状ラクトンの加水分解による2種の開環体及びフォスファチジルコリン抱合体が検出された14),15)（外国人のデータ）。

16.5 排泄

シクロスポリンを投与している腎移植患者に放射標識本剤を単回投与したところ、放射能のほとんど（80％）は糞便中に排泄され、尿中にはごく一部（5％）が排泄された。なお、尿中及び糞便中に未変化体は検出されなかった15)（外国人のデータ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎移植患者における移植後の腎機能障害（Clcreaの範囲；11～107mL/min）は、本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった16)（外国人のデータ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する患者8例における本剤の平均AUCは、健康成人8例の平均AUCよりも2倍高かった。AUCは、血清ビリルビン濃度及びプロトロンビン時間と正の相関を示し、血清アルブミン濃度と負の相関を示した。ビリルビン＞2mg/dL、プロトロンビン時間＞1.3INR（4秒を超える延長）又はアルブミン＜3.5g/dLに該当する場合には、本剤のAUCが健康成人よりも高くなる傾向が認められた17)（外国人のデータ）。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスC）の影響は検討していないが、本剤のAUCに対する影響は中等度の肝機能障害と同等かそれ以上であると考えられる。

3. 16.6.3小児等

腎移植患者において、患者の年齢（1～16歳）、体表面積（0.49～1.92m2）及び体重（11～77kg）に比例して、本剤のCL/Fが直線的に増加した。定常状態のCL/Fは10.2±3.0L/hr/m2であり、消失半減期は30±11時間であった8)（外国人のデータ）。

4. 16.6.4高齢者

16～70歳の腎移植患者において、年齢増加に伴う本剤の経口クリアランスの低下は、1歳あたり0.33％と小さかった18)（外国人のデータ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1シクロスポリン

健康成人12例を対象として、本剤2mgとシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（CsA）175mgを単回併用投与したところ、本剤の単独投与時に比べて本剤のAUCは168％（範囲46％～365％）、Cmaxは82％（範囲25％～158％）増加した19)（外国人のデータ）。

（Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤の安定した用量の投与を受けている維持期腎移植患者24例を対象に、プラセボ、本剤0.75mg、2.5mg又は7.5mgを1日1回28日間併用投与したとき、シクロスポリンの薬物動態に対する本剤併用の大きな影響はみられなかった20)（外国人のデータ）。

［承認された開始用量は1日量として、心移植では1.5mg（又は3mgまで）、腎移植では1.5mg、肝移植では2mgである。］ （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD） ※比は投与1日目（CsA単独）に対する投与28日目（本剤併用）の比を示す。

以上より本剤とシクロスポリンの併用免疫抑制療法からシクロスポリンを除く場合には、本剤の体内曝露量は1/2～1/3に減少するおそれがある。よって、シクロスポリンの用量を変更する場合には、本剤の用量調節が必要であると考えられる。

2. 16.7.2HMG-CoA還元酵素阻害剤（高脂血症用剤）

健康成人を対象に本剤2mgとアトルバスタチン20mg又は本剤2mgとプラバスタチン20mgを単回併用投与したとき（各12例）、本剤及びこれらの薬剤の薬物動態に臨床的に重要な影響は認められなかった21)（外国人のデータ）。

3. 16.7.3タクロリムス

維持期腎移植患者8例を対象とし、本剤3mg/日と標準量のタクロリムス（投与初日～10日目）あるいは減量したタクロリムス（投与11日目～3ヵ月；11日目より半量投与）を併用投与したとき、本剤の併用前と併用後でタクロリムスの薬物動態に変化はなかった。また、減量したタクロリムスと併用したときの本剤の薬物動態は、標準量のタクロリムスと併用したときとほぼ同様であった22)（外国人のデータ）。これらの結果より、本剤はタクロリムスの薬物動態にほとんど影響せず、またタクロリムスの減量は本剤の薬物動態に大きく影響しないと考えられた。

16.8 その他

1. 16.8.1曝露量と急性拒絶反応、有害事象発現率との関係

• 〈心移植〉

新規心移植患者を対象に本剤を1.5mg/日（209例）あるいは3mg/日（211例）で1日2回投与したときの移植後6ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、生検で確認された急性拒絶反応及び血小板減少の発現率に関連していた7)（外国人のデータ）。

• 〈腎移植〉

1. (1)曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係

• 新規腎移植患者（60例）を対象に、本剤1.5mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節した。移植後12ヵ月間本剤を投与したときの投与量（中央値）は1.48～1.50mg/日の範囲で推移し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、ほとんど3～8ng/mLにコントロールされた。平均血中トラフ濃度と治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に明確な関連性は認められていない9)（日本人のデータ）。

2. (2)曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係

• 新規腎移植患者を対象に本剤を開始用量1.5mg/日（目標血中トラフ濃度3～8ng/mL、277例）あるいは3mg/日（目標血中トラフ濃度6～12ng/mL、279例）で1日2回投与したときの移植後12ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に関連していた23)（外国人のデータ）。

• 〈肝移植〉

1. (1)曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係

• 生体肝移植患者（142例）を対象に、本剤2mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節した。移植後12ヵ月間本剤を投与したときの投与量（中央値）は2.00～2.50mg/日の範囲で推移し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、ほとんど3～8ng/mLにコントロールされた。平均血中トラフ濃度と治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に明確な関連性は認められていない10)（日本人及び外国人のデータ）。

2. (2)曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係

• 脳死肝移植患者（245例）を対象に本剤を2mg/日で1日2回投与開始し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節したときの移植後12ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、ほとんどは3～8ng/mLにコントロールされており、治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に関連性は認められていない2)（外国人のデータ）。