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下記疾患に伴う諸症状の改善
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消化管ホルモン産生腫瘍（VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群の特徴を示すカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍）
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消化管神経内分泌腫瘍
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下記疾患における成長ホルモン、ソマトメジン-C分泌過剰状態及び諸症状の改善
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先端巨大症・下垂体性巨人症（外科的処置、他剤による治療で効果が不十分な場合又は施行が困難な場合）
Clinical snapshot
サンドスタチンLAR筋注用キット30mg
オクトレオチド酢酸塩
添付文書改訂
2020年08月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈消化管ホルモン産生腫瘍〉
通常、成人にはオクトレオチドとして20mgを4週毎に3ヵ月間、殿部筋肉内に注射する。その後は症状により10mg、20mg又は30mgを4週毎に投与する。ただし、初回投与後2週間は薬物濃度が十分な濃度に達しないことから、本剤投与前に投与していた同一用量のオクトレオチド酢酸塩注射液を併用する。
- 〈消化管神経内分泌腫瘍〉
通常、成人にはオクトレオチドとして30mgを4週毎に、殿部筋肉内に注射する。なお、患者の状態により適宜減量すること。
- 〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉
通常、成人にはオクトレオチドとして20mgを4週毎に3ヵ月間、殿部筋肉内に注射する。その後は病態に応じて10mg、20mg又は30mgを4週毎に投与するが、30mg投与で効果が不十分な場合に限り40mgまで増量できる。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1本剤の投与中はインスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスの変化による一過性の低又は高血糖を伴うことがあるので、投与開始時及び低又は高血糖のために投与量を変更する場合は患者を十分に観察すること。
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8.2*胆石の形成又は胆石症の悪化（急性胆嚢炎、胆管炎、膵炎）が報告されているので、本剤の投与前及び投与中は、定期的に（6～12ヵ月毎に）超音波・X線による胆嚢及び胆管検査を受けることが望ましい。
- 〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉
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8.3成長ホルモン産生下垂体腺腫は進展することがあり、これに伴い視野狭窄などの重篤な症状を生じることがあるので患者の状態を十分観察すること。腫瘍の進展が認められた場合は、他の治療法への切り替え等適切な処置を行うこと。
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8.4成長ホルモン及びインスリン様成長因子-I/ソマトメジン-Cを定期的に測定することが望ましい。
- 〈消化管神経内分泌腫瘍〉
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8.5がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
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8.6本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書：オクトレオチド酢酸塩（カルチノイド腫瘍のうち、無症候性かつ切除不能な転移性腫瘍）」等）を熟読すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| シクロスポリン | シクロスポリンの血中濃度が低下することがある。 | 本剤がシクロスポリンの吸収を阻害するため。 |
| インスリン製剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は、血糖値その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。 | インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。 |
| ブロモクリプチン | ブロモクリプチンのAUCが上昇したとの報告がある。 | 機序は不明である。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ─ | 1〜5%未満 |
| ─ | 頻度不明 |
| ─ | 1%未満 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 頻度不明 |
| ─ | 1%未満 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 頻度不明 |
| ─ | 1%未満 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 1〜5%未満 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 1%未満 |
| ─ | 1〜5%未満 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 頻度不明 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 1〜5%未満 |
| ─ | 5%以上 |
| ─ | 5%以上 |
| ALP上昇 | 1%未満 |
| ALT上昇 | 1%未満 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 1%未満 |
| けん怠感 | 頻度不明 |
| そう痒 | 1%未満 |
| ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 低血糖注5） | 1%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嘔気 | 1%未満 |
| 甲状腺機能低下症 | 頻度不明 |
| 甲状腺機能障害（甲状腺刺激ホルモン（TSH）減少 | 1%未満 |
| 疲労感 | 1〜5%未満 |
| 疼痛 | 5%以上 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 発赤 | 1%未満 |
| 発赤 | 頻度不明 |
| 白色便 | 1%未満 |
| 硬結 | 1〜5%未満 |
| 総サイロキシン（T4）減少及び遊離T4減少等） | 1%未満 |
| 耐糖能異常注5） | 頻度不明 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 胃部不快感 | 頻度不明 |
| 胆嚢炎 | 頻度不明 |
| 胆石症注6） | 5%以上 |
| 胆管拡張 | 1%未満 |
| 脱毛 | 1〜5%未満 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腎嚢胞 | 1〜5%未満 |
| 腫脹 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 膵炎 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1%未満 |
| 高血糖注5） | 1〜5%未満 |
| 鼓腸放屁 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
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18.1.1本剤はソマトスタチン受容体サブタイプ1～5 （SSTR1～5） のうちSSTR2に特に強い親和性を示し、SSTR2選択的ソマトスタチンアナログであると考えられた（in vitro）。
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18.1.2本剤は、細胞を用いた検討において、カルシウムイオン流入の阻害作用、cAMP産生の抑制作用を示した（in vitro）。
18.2 薬理作用
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18.2.1オクトレオチドはVIP産生腫瘍患者において血中VIP濃度を低下させる14),15) 。
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18.2.2オクトレオチドはカルチノイド症候群の患者において、セロトニンの主要代謝物である5-HIAAの尿中排泄量を低下させる16) 。
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18.2.3オクトレオチドはガストリン産生腫瘍患者において血中ガストリン濃度を低下させる17) 。
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18.2.4オクトレオチドは先端巨大症患者の下垂体腺腫細胞からのGH放出を抑制する（in vivo18) 、in vitro19) ）。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与（専用分散液（アンプル）のサンドスタチンLAR筋注用のデータ）
先端巨大症・下垂体性巨人症 外国人の先端巨大症患者にサンドスタチンLAR10mg、20mg及び30mgを単回筋肉内投与した時の血清中オクトレオチド濃度は、投与後25～34日にCmaxに到達し、Cmaxの80%濃度を超える期間（Dur＞80%Cmax）は17～19日間であった。Cmax及び投与後60日までの血清中濃度－時間曲線下面積（AUC0-60day）はほぼ投与量に比例して増加した。また、日本人の先端巨大症・下垂体性巨人症患者にサンドスタチンLAR20mg及び30mgを単回筋肉内投与した時の薬物動態パラメータ（下表）の比較から、日本人と外国人の薬物動態に大きな差は認められなかった1),2) 。
外国人の先端巨大症患者にサンドスタチンLAR10mg、20mg及び30mgを単回筋肉内投与した時の血清中オクトレオチド濃度推移 （10mg：n=11、20mg：n=33、30mg：n=23、平均値±標準偏差）
| 薬物動態パラメータ | サンドスタチンLAR | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 10mg | 20mg | 30mg | |||
| 外国人 n=11 |
外国人 n=33 |
日本人 n=9 |
外国人 n=23 |
日本人 n=8 |
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| Tmax（day） | 25±15 | 26±13 | 33.3±10.4 | 34±17 | 20.1±10.9 |
| Cmax（pg/mL） | 447±219 | 1,158±628 | 1,033±630 | 2,138±1,572 | 1,973±1,301 |
| AUC※1（ng・h/mL） | 307±97 | 877±394 | 767±435 | 1,549±686 | 1,419±836 |
| Dur＞80%Cmax（day） | 17.9±11.2 | 17.3±10.2 | 15.6±7.7※2 | 19.2±8.9 | 12.7±10.6 |
※1：外国人ではAUC0-60day、日本人ではAUC0-56day、※2：n=8
処方の異なる専用分散液を用いた生物学的同等性試験 サンドスタチンLAR30mgを本キットに添付されている専用分散液（シリンジ）を用いて調製した群を試験製剤群とし、サンドスタチンLAR筋注用の専用分散液（アンプル）と同処方の海外専用分散液注7）を用いて調製した群を標準製剤群として、生物学的同等性試験を実施した。その結果、両分散液を用いて懸濁した製剤は生物学的に同等であることが確認された3) 。 注7）：国内既承認品目のサンドスタチンLAR筋注用に添付されている専用分散液（アンプル）と添加物の配合比率は同一であるが、液量が異なる専用分散液（海外既承認品目のサンドスタチンLAR筋注用に添付されている専用分散液）（液量：国内2mL、海外2.5mL）
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16.1.2反復投与（専用分散液（アンプル）のサンドスタチンLAR筋注用のデータ）
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(1)先端巨大症・下垂体性巨人症患者
- 先端巨大症・下垂体性巨人症患者にサンドスタチンLAR20mgを4週毎に24週反復筋肉内投与した時には、投与2回目以降に定常状態となり、トラフ値は最低で1,147pg/mL、最高で1,643pg/mL、累積係数は最低で1.63、最高で1.97となった1) 。
- (2)悪性カルチノイド症候群患者
- 悪性カルチノイド症候群患者を対象にサンドスタチンLARの10mg、20mg及び30mgを4週毎に24週反復筋肉内投与した時の最終投与4週後の血清中オクトレオチド濃度（トラフ値）はそれぞれ1,155.1pg/mL、2,546.4pg/mL及び4,171.7pg/mLと投与量に比例して増加し、10mg投与では3回目、20mg及び30mg投与では2回目投与以降に定常状態に達したと考えられた4) （外国人データ）。
16.3 分布
全身循環血液中に移行したオクトレオチドは、サンドスタチン皮下注用静脈内投与時の薬物動態特性に従う。外国人の健康成人にサンドスタチン皮下注用を単回静脈内投与した場合、分布容積は約0.27L/kgであった5) 。血漿蛋白結合率は約65%で、血球にはほとんど結合しない6) 。
16.5 排泄
外国人の健康成人にサンドスタチン皮下注用を単回静脈内投与した場合、全身クリアランス は160mL/分であった5) 。外国人の健康成人にサンドスタチン皮下注用50μgを単回皮下投与した場合、投与後8時間までの未変化体の累積尿中排泄率は約32%であった7) 。 胆管挿管ラットへの静脈内及び皮下投与では、約20%が尿中に、約75%が胆汁中に主に未変化体として排泄される8) 。