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再発又は難治性の多発性骨髄腫
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らい性結節性紅斑
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クロウ・深瀬（POEMS）症候群
【警告】
- 〈効能共通〉
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1.1本剤はヒトにおいて催奇形性（サリドマイド胎芽病：無肢症、海豹肢症、奇肢症等の四肢奇形、心臓疾患、消化器系の閉塞等の内臓障害等）が確認されており、妊娠期間中の投与は重篤な胎児奇形又は流産・死産を起こす可能性があるため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には決して投与しないこと。
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1.2本剤の胎児への曝露を避けるため、本剤の使用については、安全管理手順1)が定められているので、関係企業、医師、薬剤師等の医療関係者、患者やその家族等の全ての関係者が本手順を遵守すること。
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1.3妊娠する可能性のある女性には、投与開始前に妊娠検査を行い、陰性であることを確認したうえで投与を開始すること。また、投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認するとともに定期的に妊娠検査を行うこと。本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。
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1.4本剤は精液中へ移行することから、男性には、投与開始から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉を行わせないこと。
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1.5本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族等に有効性及び危険性（胎児への曝露の危険性を含む）を十分に説明し、文書で同意を得てから投与を開始すること。
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1.6深部静脈血栓症及び肺塞栓症を引き起こすおそれがあるので、観察を十分に行いながら慎重に投与すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- 〈らい性結節性紅斑〉
- 1.7ハンセン病の診断及び治療に関する十分な知識を有する医師のもとで、本剤を使用すること。
- 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉
- 1.8本剤の投与により重篤な不整脈等を引き起こすおそれがあるので、本剤の投与開始時及び投与後は定期的な心電図検査または心電図モニタリングを実施し、循環器を専門とする医師との連携のもと使用すること。特に、本剤の投与開始時及び増量後の一定期間は、重篤な不整脈等への適切な処置が行える入院管理下で投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族等に重篤な不整脈等の発現リスクを十分に説明し、文書で同意を得てから投与を開始すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.2安全管理手順を遵守できない患者
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2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
通常、成人にはサリドマイドとして1日1回100mgを就寝前に経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日400mgを超えないこと。
- 〈らい性結節性紅斑〉
通常、本剤を1日1回就寝前に経口投与する。用量は、成人にはサリドマイドとして50～100mgより投与を開始し、症状が緩和するまで必要に応じて漸増する。ただし、1日400mgを超えないこと。症状の改善に伴い漸減し、より低い維持用量で症状をコントロールする。
- 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉
通常、成人にはサリドマイドとして1回100mgを隔日投与から開始し、1週間以上の間隔をあけて1日1回200mgまで漸増する。なお、いずれも就寝前に経口投与することとし、患者の状態により適宜増減するが、1日300mgを超えないこと。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1本剤の安全管理を確実に実施するため、1回の最大処方量は12週間分を超えないものとすること。
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8.2本剤の抗血管新生作用が創傷の治癒を阻害する可能性があることから、外科手術等を実施した場合、適切な期間本剤の投与を中止すること。
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8.3傾眠、眠気、めまい、徐脈、起立性低血圧、失神、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
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8.4骨髄機能抑制があらわれることがあるため、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.5甲状腺機能低下症があらわれることがあるため、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.6間質性肺炎があらわれることがあるため、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること。
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8.7腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
- 〈らい性結節性紅斑〉
- 8.8国内のガイドライン2)を参照の上治療を行うこと。
- 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉
- 8.9本剤投与中に亜急性増悪を来した場合、不整脈等のリスクが増大するおそれがあることから、本剤投与中に亜急性増悪が認められた場合には、定期的な心電図検査を実施すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 〈効能共通〉
- 9.1.1深部静脈血栓症のリスクを有する患者
本剤により深部静脈血栓症が発現、増悪することがある。
- 9.1.2HIVに感染している患者
本剤によりHIVウイルスが増加することがある。
- 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉
- 9.1.3心疾患又は心電図異常を有する患者
本剤により重篤な不整脈等が発現又は悪化し心停止に至るおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1*妊娠する可能性のある女性には、少なくとも投与開始予定の4週間前、2週間前及び初回投与前（投与開始3日前から投与開始直前まで）に妊娠検査を実施し、検査結果が陰性であることを確認後に投与を開始すること。また、妊娠していないことを定期的に確認するために、間隔が4週間を超えないよう妊娠検査を実施すること。さらに、投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認するとともに定期的に妊娠検査を行うこと。本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。
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9.4.2男性には、投与開始から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉を行わせないこと。ヒト精液中への移行が報告されている3)。
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9.4.3本剤投与開始から投与終了4週間後までは、精子・精液の提供をさせないこと。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤はヒトで催奇形性（サリドマイド胎芽病）が認められている。
9.6 授乳婦
投与終了4週間後までは授乳を避けさせること。ウサギにおいて乳汁中への移行が報告されている4)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 中枢神経抑制剤 • バルビツール酸誘導体• バルビツール酸塩等 • フェノチアジン系薬剤• クロルプロマジン等 • モルヒネ誘導体 • ベンゾジアゼピン系薬剤• ジアゼパム等 • 抗不安剤 • 催眠剤アルコール 抗うつ薬 交感神経遮断薬 • レセルピン等ヒスタミンH1受容体遮断薬 バクロフェン |
他の薬物の鎮静作用を増強する。 | 相互に作用を増強するおそれがある。 |
| ザルシタビン ビンクリスチン硫酸塩 ジダノシン |
末梢神経障害のリスクを高める危険性がある。 | 相互に作用を増強するおそれがある。 |
| ドキソルビシン塩酸塩 デキサメタゾン 経口避妊薬 |
血栓症と血栓塞栓症のリスクを高める危険性がある。 | 相互に作用を増強するおそれがある。 |
| デキサメタゾン デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム |
海外において、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）が発現したとの報告がある。 | 機序は不明である。 |
| ゾレドロン酸水和物 | 海外において腎機能不全が発現したとの報告がある。 | 相互に作用を増強する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 5%以上 |
| ALP低下 | 頻度不明 |
| BUN低下 | 頻度不明 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| CK低下 | 5%以上 |
| CRP上昇 | 5%以上 |
| D-ダイマー上昇 | 5%以上 |
| FDP上昇 | 5%以上 |
| HDL-C増加 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| LDH低下 | 頻度不明 |
| MCHC減少 | 頻度不明 |
| MCV上昇 | 頻度不明 |
| α1-グロブリン上昇 | 5%以上 |
| α2-グロブリン上昇 | 5%以上 |
| α2-グロブリン異常 | 頻度不明 |
| β-グロブリン上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP低下 | 5%以上 |
| アルブミン低下 | 頻度不明 |
| カリウム上昇 | 5%以上 |
| カリウム低下 | 頻度不明 |
| カルシウム低下 | 5%以上 |
| クレアチニン低下 | 頻度不明 |
| クロール上昇 | 頻度不明 |
| クロール低下 | 頻度不明 |
| こむら返り | 頻度不明 |
| しびれ | 5%以上 |
| ナトリウム低下 | 5%以上 |
| のぼせ | 頻度不明 |
| ふらつき | 5%以上 |
| ふるえ | 5%以上 |
| ヘマトクリット減少 | 頻度不明 |
| ヘモグロビン減少 | 5%以上 |
| リンパ球増多 | 5%以上 |
| リンパ球減少 | 5%以上 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 5%以上 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 不規則月経 | 頻度不明 |
| 中耳炎 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 単球数異常 | 5%以上 |
| 口内乾燥 | 5%以上 |
| 味覚異常 | 5%以上 |
| 咳 | 頻度不明 |
| 咽頭炎 | 頻度不明 |
| 咽頭痛 | 頻度不明 |
| 喀痰 | 頻度不明 |
| 嗄声 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嘔気 | 5%以上 |
| 四肢冷感 | 5%以上 |
| 好中球増多 | 5%以上 |
| 好塩基球増多 | 5%以上 |
| 好塩基球減少 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 5%以上 |
| 好酸球減少 | 頻度不明 |
| 尿糖陽性 | 5%以上 |
| 尿蛋白陽性・BUN上昇・クレアチニン上昇等の腎機能障害 | 5%以上 |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 |
| 心窩部不快感 | 頻度不明 |
| 息苦しさ | 頻度不明 |
| 播種性血管内凝固 | 頻度不明 |
| 歯肉出血 | 頻度不明 |
| 残便感 | 頻度不明 |
| 毛細血管拡張症 | 頻度不明 |
| 気管支炎 | 頻度不明 |
| 洞性徐脈 | 5%以上 |
| 浮腫 | 5%以上 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 疲労 | 5%以上 |
| 痔核 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 5%以上 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 皮膚瘙痒感 | 5%以上 |
| 眠気 | 5%以上 |
| 眼のかすみ | 5%以上 |
| 眼瞼腫脹 | 頻度不明 |
| 神経痛 | 頻度不明 |
| 結膜出血 | 頻度不明 |
| 総コレステロール上昇 | 5%以上 |
| 総コレステロール低下 | 頻度不明 |
| 総ビリルビン減少 | 頻度不明 |
| 総蛋白上昇 | 頻度不明 |
| 総蛋白低下 | 頻度不明 |
| 耐糖能異常 | 頻度不明 |
| 肩痛 | 頻度不明 |
| 胃痛 | 頻度不明 |
| 胃腸出血 | 頻度不明 |
| 胃重感 | 頻度不明 |
| 背部違和感 | 頻度不明 |
| 胸やけ | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満感 | 5%以上 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血中IgG減少 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血圧低下 | 頻度不明 |
| 血管浮腫 | 頻度不明 |
| 軟便 | 頻度不明 |
| 運動障害 | 頻度不明 |
| 錯乱状態 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 静脈瘤 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 頭重 | 5%以上 |
| 頸部痛 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 骨痛 | 頻度不明 |
| 高トリグリセリド血症 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
| 鼻汁 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
血管新生抑制、サイトカイン産生抑制、細胞接着因子発現抑制、免疫調節、アポトーシス誘導及び細胞増殖抑制作用が報告されているものの、作用機序は十分に解明されていない。
- 〈らい性結節性紅斑〉
炎症性サイトカイン産生抑制、接着因子発現抑制、好中球の接着抑制、免疫調節、抗体産生抑制作用が報告されているものの、作用機序は十分に解明されていない。
- 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉
直接的な抗腫瘍作用やVEGFをはじめとするサイトカイン産生抑制作用が推定されるが、作用機序は十分に解明されていない。
18.2 多発性骨髄腫に関する作用
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18.2.1サリドマイドは、ウサギ角膜においてbFGFにより誘導される血管新生を抑制した20)。
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18.2.2サリドマイドは、LPS刺激したヒト単球からのTNF-α産生を抑制し21)、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞とヒト骨髄ストローマ細胞との共培養により亢進するIL-6産生を抑制した22)（in vitro）。
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18.2.3サリドマイドは、多発性骨髄腫患者の末梢血中のナチュラルキラー細胞数を増加させた23)。また、T細胞受容体刺激によるヒトT細胞からのIL-2及びIFN-γ産生を亢進させ、IL-2依存的にT細胞（特に細胞障害性T細胞）の増殖を促進させた24)（in vitro）。
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18.2.4サリドマイドは、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞に対してアポトーシス誘導と細胞増殖抑制を示した25)（in vitro）。
18.3 らい性結節性紅斑に関する作用
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18.3.1サリドマイドは、SAC刺激したヒト末梢血単核細胞からのTNF-α及びIL-12産生を抑制した26)（in vitro）。また、Fc受容体刺激及びTLR2刺激したヒト単球からのIL-1β産生を抑制した27)（in vitro）。
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18.3.2サリドマイドは、IL-1β及びIFN-γ刺激したヒト臍帯静脈内皮細胞からのE-selectinの発現増加及び好中球接着亢進を抑制した27)（in vitro）。
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18.3.3サリドマイドは、T細胞受容体刺激によるヒトT細胞及びCD8陽性細胞からのIL-2産生を亢進した24)（in vitro）。
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18.3.4サリドマイドは、PWM刺激したヒト末梢血単核細胞からのIgM及びIgG産生を抑制した28)（in vitro）。
18.4 クロウ・深瀬（POEMS）症候群に関する作用
薬物動態
16.1 血中濃度
日本人閉経後健康女性に50mg（n=11）、100mg（n=11）、200mg（n=6）のサリドマイドを1日1回7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度を表1及び図1に示す5)。
| 用量 （mg） |
投与日 | Cmax （μg/mL） |
Tmax （h） |
AUC0-24 （μg・h/mL） |
t1/2 （h） |
累積係数注2) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 50 | 1日目 | 1.07±0.29 | 2.55±1.86 | 8.57±0.80 | 4.82±1.21注1) | － |
| 7日目 | 1.13±0.20 | 2.63±1.57 | 8.87±1.03 | 4.48±0.74注1) | 1.036±0.085 | |
| 100 | 1日目 | 1.70±0.22 | 2.73±1.62 | 16.36±1.92 | 4.78±0.82 | － |
| 7日目 | 1.71±0.19 | 3.09±1.54 | 16.87±2.02 | 4.99±0.42 | 1.031±0.033 | |
| 200 | 1日目 | 2.31±0.48 | 5.00±1.67 | 30.18±3.35 | 7.43±3.05注1) | － |
| 7日目 | 3.00±0.27 | 3.75±1.63 | 33.57±1.97 | 5.57±0.59 | 1.120±0.093 |
平均値±標準偏差
注1)計算不能症例1例を除外
注2)AUC0-24に基づく
図1 日本人閉経後健康女性に本剤を1日1回50mg、100mg、200mgで投与したときの血漿中サリドマイド濃度（平均値±標準偏差）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
日本人閉経後健康女性11例にサリドマイド100mgを空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、Cmax、AUC及びt1/2に食事摂取による影響は認められなかったが、Tmaxは食事摂取により約1時間の有意な延長が認められた6)。
16.3 分布
妊娠マウスに14C-サリドマイドを単回経口投与した場合、放射能濃度は、大部分の臓器において広く分布し、他の臓器に比べ消化管壁・肝臓・腎臓が高く、心筋もわずかに高かった7),8)。妊娠したウサギ9)及びサル10)への経口投与で胎児からサリドマイドが検出された。また、乳汁中（ウサギ）4)及び精液中（外国人データ）3)からサリドマイドが検出されることが報告されている。 （+）-（R）-サリドマイド及び（-）-（S）-サリドマイドのヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ55%及び66%であったと報告されている11)（in vitro）。 （+）-（R）-サリドマイド及び（-）-（S）-サリドマイドの血液/血漿中濃度比は、それぞれ0.86及び0.95であり、血球分配比は、それぞれ0.58及び0.87であったと報告されている11)（in vitro）。
16.4 代謝
サリドマイドは非酵素的な加水分解を受け、多数の加水分解物が生成した12)。ヒトの血漿中や尿中から加水分解物が確認されたが、水酸化物は僅かであったと報告されている13),14),15),16),17)（外国人データ）。
16.5 排泄
サリドマイドをウサギ及びラットに経口投与した後、体内からの放射能の排泄は、主に尿中であった9),18)。また、未変化体であるサリドマイドの尿中排泄は、ウサギ及びサルで僅かであり、尿中ではほとんどが代謝物であった10)。いずれの試験でもサリドマイドの腎臓からの排泄は低いと報告されている。