ゴナックス皮下注用120mg

18.1 作用機序

デガレリクスは性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）アンタゴニストである。下垂体GnRHレセプターと可逆的に結合することにより、下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）の放出を抑制する結果、精巣からのテストステロン分泌を抑制する。この下垂体性腺系機能抑制により、デガレリクスは前立腺癌の増殖を抑制すると考えられる14),15)。

18.2 下垂体性腺系機能抑制作用

デガレリクスを正常雄性ラット及びサルに単回皮下投与することで、LH及び卵胞刺激ホルモン（FSH）の血中濃度を低下させ、血清テストステロン値を外科的去勢と同程度まで低下させた15),16)。

18.3 抗腫瘍作用

デガレリクスは、ラット及びヒト前立腺癌担癌モデルにおいて、アンドロゲン依存性に増殖する前立腺癌に対して、外科的去勢と同程度の腫瘍増殖抑制作用を示した17),18)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

• 〈維持用量を4週間間隔で投与する場合〉

前立腺癌患者にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を腹部2カ所に皮下投与し、初回投与4週間後より、4週ごとにデガレリクス維持用量80mg（20mg/mL）を腹部1カ所に皮下投与した際の初回投与後の薬物動態パラメータ及び投与開始後1年間の血漿中濃度推移は以下のとおりである。初回投与後、およそ1日で最高血漿中濃度（約75ng/mL）に達した。また、維持用量投与後速やかに定常状態に到達し（投与8週目）、投与開始後1年間のトラフ濃度は約17～18ng/mLで推移した。血漿中濃度の推移からみて蓄積性は認められなかった4),6)。

平均値±標準偏差

a）中央値［最小値‒最大値］

b）n=135

• 〈維持用量を12週間間隔で投与する場合〉

前立腺癌患者にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を腹部2カ所に皮下投与し、初回投与4週間後より、12週ごとにデガレリクス維持用量480mg（60mg/mL）を腹部2カ所に皮下投与した際の初回投与後及び4回目（投与40週目）の維持用量投与後の薬物動態パラメータは以下のとおりである。維持用量投与後、およそ3日で最高血漿中濃度（約120ng/mL）に達した。デガレリクスの血漿中トラフ濃度の平均値は、抗デガレリクス抗体陰性例では維持用量投与後速やかに定常状態に達し（投与16週目）、約16～19ng/mLで推移した。一部の抗デガレリクス抗体陽性例では、抗体陽性転化後約1年にわたってデガレリクスの血漿中トラフ濃度が上昇傾向を示したが、その後はおおむね安定することが確認された7)。

平均値±標準偏差

a）中央値［最小値‒最大値］

b）初回及び維持投与について、それぞれAUC0-28day及びAUC280-364dayとして表示

16.2 吸収

海外健康高齢男性30例に総投与量として3.7～49.4μg/kgを48時間静脈内持続投与注）した際の血漿中濃度及び日本人前立腺癌患者114例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、4週ごとにデガレリクス維持用量80mg（20mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度、並びに日本人前立腺癌患者71例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、12週ごとにデガレリクス維持用量480mg（60mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析において、バイオアベイラビリティの母集団平均は、投与液濃度が20、40及び60mg/mLのとき、それぞれ0.64、0.42及び0.27と推定された。なお、日本人前立腺癌患者の抗体陽性例のデータは解析から除外した8)。

16.3 分布

健康成人男性6例にデガレリクス30μg/kgを静脈内持続投与注）し、投与終了後1～24時間に採取したサンプルを使用したex vivo試験では、血漿中デガレリクス濃度が3.83～98.60ng/mLの範囲における血漿蛋白結合率は85.3～92.4%であった（外国人データ）。In vitro試験において、デガレリクスは主にアルブミン及びα1‒酸性糖蛋白に結合した9)。

16.4 代謝

In vitro試験において、デガレリクスはCYPによりほとんど代謝されず、プロテアーゼによる加水分解によってペプチド鎖に分解されると推定された10)。

16.5 排泄

健康成人男性24例にデガレリクス1.5～30μg/kgを静脈内持続投与注）したとき、デガレリクスの尿中未変化体排泄率は17.2～19.8%であった。また、健康成人男性8例にデガレリクス1mgを静脈内持続投与注）したとき、デガレリクスの尿中未変化体排泄率は31.2%であった（外国人データ）11),12)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

海外健康高齢男性30例に総投与量として3.7～49.4μg/kgを48時間静脈内持続投与注）した際の血漿中濃度及び日本人前立腺癌患者114例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、4週ごとにデガレリクス維持用量80mg（20mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度、並びに日本人前立腺癌患者71例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、12週ごとにデガレリクス維持用量480mg（60mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析において、推定糸球体ろ過速度（eGFR）に基づいて腎機能を分類し、腎機能の低下がデガレリクスの薬物動態に及ぼす影響を検討した。軽度（60≦eGFR＜90mL/min/1.73m2、136例）、中等度（30≦eGFR＜60mL/min/1.73m2、57例）及び重度腎機能障害患者（15≦eGFR＜30mL/min/1.73m2、3例）では、腎機能正常者（eGFR≧90mL/min/1.73m2、19例）と比べて、デガレリクスのクリアランスは軽度腎機能障害患者で平均17.8%、中等度・重度腎機能障害患者では平均30.7%低いと推定された。なお、日本人前立腺癌患者の抗体陽性例のデータは解析から除外した8)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

健康成人及び肝機能障害患者にデガレリクス1mgを静脈内持続投与注）したときの薬物動態パラメータは下表のとおりである11)（外国人データ）。

平均値±標準偏差

a）平均値［最小値‒最大値］

注）本剤の承認された投与方法は皮下投与である。