注意欠陥/多動性障害（AD/HD）
【警告】
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1.1本剤の投与は、注意欠陥/多動性障害（AD/HD）の診断、治療に精通し、かつ薬物依存を含む本剤のリスク等について十分に管理できる、管理システムに登録された医師のいる医療機関及び薬剤師のいる薬局において、登録患者に対してのみ行うこと。また、それら薬局においては、調剤前に当該医師・医療機関・患者が管理システムに登録されていることを確認した上で調剤を行うこと。
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1.2本剤の投与にあたっては、患者（小児の場合には患者又は代諾者）に対して、本剤の有効性、安全性、及び目的以外への使用や他人への譲渡をしないことを文書によって説明し、文書で同意を取得すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1過度の不安、緊張、興奮性のある患者［中枢神経刺激作用により症状を悪化させることがある。］
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2.2閉塞隅角緑内障の患者［眼圧を上昇させるおそれがある。］
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2.3甲状腺機能亢進のある患者［循環器系に影響を及ぼすことがある。］
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2.4不整頻拍、狭心症のある患者［症状を悪化させるおそれがある。］
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2.5本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.6運動性チックのある患者、Tourette症候群又はその既往歴・家族歴のある患者［症状を悪化又は誘発させることがある。］
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2.7重症うつ病の患者［抑うつ症状が悪化するおそれがある。］
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2.8褐色細胞腫又はパラガングリオーマのある患者［血圧を上昇させるおそれがある。］
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2.9モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤を投与中又は投与中止後14日以内の患者
効能・効果
用法・用量
- 〈18歳未満の患者〉
通常、18歳未満の患者にはメチルフェニデート塩酸塩として18mgを初回用量、18～45mgを維持用量として、1日1回朝経口投与する。増量が必要な場合は、1週間以上の間隔をあけて1日用量として9mg又は18mgの増量を行う。なお、症状により適宜増減する。ただし、1日用量は54mgを超えないこと。
- 〈18歳以上の患者〉
通常、18歳以上の患者にはメチルフェニデート塩酸塩として18mgを初回用量として、1日1回朝経口投与する。増量が必要な場合は、1週間以上の間隔をあけて1日用量として9mg又は18mgの増量を行う。なお、症状により適宜増減する。ただし、1日用量は72mgを超えないこと。
使用上の注意
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8.1本剤を投与する医師又は医療従事者は、投与前に患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対して、本剤の治療上の位置づけ、依存性等を含む本剤のリスクについて、十分な情報を提供するとともに、適切な使用法について指導すること。
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8.2小児に本剤を長期投与した場合に体重増加の抑制、成長遅延が報告されている。本剤の投与が長期にわたる場合には患児の成長に注意し、身長や体重の増加が思わしくない時は投与を中断すること。また、成人においても体重減少が報告されているので、観察を十分に行い、体重減少が著しい場合には投与を中断するなど、適切な処置を行うこと。
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8.3本剤を長期間投与する場合には、個々の患者に対して定期的に休薬期間を設定して有用性の再評価を実施すること。また、定期的に血液学的検査を行うことが望ましい。
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8.4心血管系に対する影響を観察するため、本剤の投与期間中は、定期的に心拍数（脈拍数）及び血圧を測定すること。
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8.5まれに視覚障害の症状（調節障害、霧視）が報告されている。視覚障害が認められた場合には、眼の検査を実施し、必要に応じて投与を中断又は中止すること。
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8.6めまい、眠気、視覚障害等が発現するおそれがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。
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8.7攻撃性はAD/HDにおいてしばしば観察されるが、本剤の投与中にも攻撃性の発現や悪化が報告されている。投与中は、攻撃的行動の発現又は悪化について観察すること。
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8.8通常量の本剤を服用していた精神病性障害や躁病の既往がない患者において、幻覚等の精神病性又は躁病の症状が報告されている。このような症状の発現を認めたら、本剤との関連の可能性を考慮すること。投与中止が適切な場合もある。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1てんかん又はその既往歴のある患者
痙攣閾値を低下させ、発作を誘発させるおそれがある。
- 9.1.2高血圧、心不全、心筋梗塞を起こしたことのある患者
血圧又は心拍数を上昇させるおそれがある。
- 9.1.3患者の心疾患に関する病歴、突然死や重篤な心疾患に関する家族歴等から、心臓に重篤ではないが異常が認められる、若しくはその可能性が示唆される患者
本剤の投与を検討する場合には、投与開始前に心電図検査等により心血管系の状態を評価すること。
- 9.1.4脳血管障害（脳動脈瘤、血管炎、脳卒中等）のある患者又はその既往歴のある患者
これらの症状を悪化又は再発させることがある。
- 9.1.5精神系疾患（統合失調症、精神病性障害、双極性障害）のある患者
行動障害、思考障害又は躁病エピソードの症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.6薬物依存又はアルコール中毒等の既往歴のある患者
慢性的乱用により過度の耐性及び様々な程度の異常行動を伴う精神的依存を生じる可能性がある。
- 9.1.7心臓に構造的異常又は他の重篤な問題のある患者
因果関係は確立していないが、本剤の投与による突然死の報告がある。
- 9.1.8高度な消化管狭窄のある患者
本剤は消化管内でほとんど変形しない錠剤であり、本剤の服用により、まれに閉塞症状が報告されている。
- 9.1.9開放隅角緑内障の患者
眼圧を上昇させるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ウサギ）において、最大推奨用量の約100倍に相当する200mg/kg/日の投与により催奇形性が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒトでメチルフェニデートが、乳汁中に移行するとの報告がある1),2)。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| MAO阻害剤 • セレギリン （エフピー） ラサギリン （アジレクト） サフィナミド （エクフィナ） |
高血圧クリーゼ等の重篤な副作用発現のおそれがある。MAO阻害剤を投与中又は投与中止後14日以内の患者には本剤を投与しないこと。 | 脳内モノアミン総量が増加するおそれがある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 昇圧剤 | 昇圧作用を増強することがある。 | 本剤は交感神経刺激作用を有するため。 |
| クマリン系抗凝血剤 • ワルファリン |
クマリン系抗凝血剤の作用を増強することがある。 | クマリン系抗凝血剤の半減期を延長させる。 |
| 抗痙攣剤 • フェノバルビタール フェニトイン プリミドン |
抗痙攣剤の作用を増強することがある。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝を阻害すると考えられる。 |
| 三環系抗うつ剤 • イミプラミン等選択的セロトニン再取り込み阻害剤 • フルボキサミン パロキセチン セルトラリン エスシタロプラム |
三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤の作用を増強することがある。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝を阻害すると考えられる。 |
| 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 • アトモキセチン |
本剤の作用が増強するおそれがあるため、注意して投与すること。 | ノルアドレナリンへの作用を相加的又は相乗的に増強する可能性がある。 |
| クロニジン | メチルフェニデート塩酸塩製剤との併用により、突然死の報告がある3)。 | 機序不明 |
| アルコール | 精神神経系の副作用を増強することがある。 | アルコールは本剤の精神神経系の作用を増強させる。 |
| リスデキサンフェタミン | 本剤投与中の患者には投与を避けることが望ましい。リスデキサンフェタミンの作用が増強するおそれがある。 | 相加作用のおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 頻度不明 |
| ALT増加 | 1%未満 |
| AST増加 | 1%未満 |
| CK増加 | 頻度不明 |
| QT延長 | 頻度不明 |
| アトピー性皮膚炎 | 1%未満 |
| アナフィラキシー反応 | 頻度不明 |
| アレルギー性結膜炎 | 1%未満 |
| アレルギー性鼻炎 | 1%未満 |
| インフルエンザ | 1%未満 |
| うつ病 | 1%未満 |
| ざ瘡 | 1%未満 |
| ジスキネジー | 1%未満 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| チック | 頻度不明 |
| ドライアイ | 1%未満 |
| トリグリセリド増加 | 1%未満 |
| パニック発作 | 頻度不明 |
| ヘルペスウイルス感染 | 1%未満 |
| ほてり | 頻度不明 |
| リビドー亢進 | 頻度不明 |
| リビドー減退 | 1%未満 |
| レイノー現象 | 頻度不明 |
| 上室性期外収縮 | 1%未満 |
| 上室性頻脈 | 頻度不明 |
| 上気道の炎症 | 1%未満 |
| 上気道感染 | 頻度不明 |
| 上腹部痛 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠症（18.2％） | 頻度不明 |
| 中耳炎 | 1%未満 |
| 企図 | 頻度不明 |
| 体位性めまい | 1%未満 |
| 体重増加不良 | 1%未満 |
| 体重減少（16.4％） | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 副鼻腔炎 | 頻度不明 |
| 勃起不全 | 1%未満 |
| 動悸（12.1％） | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 吃音 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 咽喉頭疼痛 | 頻度不明 |
| 咽頭炎 | 1%未満 |
| 咽頭紅斑 | 1%未満 |
| 喘息 | 1%未満 |
| 嗜眠 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 1%未満 |
| 回転性めまい | 1%未満 |
| 多弁 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 1%未満 |
| 大発作痙攣 | 頻度不明 |
| 失見当識 | 頻度不明 |
| 女性化乳房 | 頻度不明 |
| 好中球数減少 | 1%未満 |
| 好酸球数増加 | 1%未満 |
| 妄想 | 1%未満 |
| 季節性アレルギー | 1%未満 |
| 尿中ケトン体陽性 | 頻度不明 |
| 尿潜血 | 1%未満 |
| 幻聴 | 1%未満 |
| 幻視 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 頻度不明 |
| 強迫性障害 | 頻度不明 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 |
| 心雑音 | 頻度不明 |
| 怒り | 1%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 悪心（11.7％） | 頻度不明 |
| 感情不安定 | 頻度不明 |
| 手骨折 | 1%未満 |
| 抑うつ気分 | 1%未満 |
| 抜毛 | 1%未満 |
| 拡張期血圧上昇 | 1%未満 |
| 持続勃起症 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 接触性皮膚炎 | 1%未満 |
| 攻撃性 | 頻度不明 |
| 散瞳 | 頻度不明 |
| 斑状皮疹 | 頻度不明 |
| 易刺激性 | 頻度不明 |
| 期外収縮 | 頻度不明 |
| 歯ぎしり | 1%未満 |
| 歯肉腫脹 | 1%未満 |
| 気分動揺 | 頻度不明 |
| 気分変動 | 1%未満 |
| 水疱形成 | 頻度不明 |
| 汎血球減少症 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 涙ぐむ | 頻度不明 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 激越 | 1%未満 |
| 無力症 | 1%未満 |
| 無感情 | 1%未満 |
| 異常Q波 | 1%未満 |
| 異常便 | 1%未満 |
| 異常高熱 | 頻度不明 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 痙攣 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球数減少 | 1%未満 |
| 白血球数異常 | 頻度不明 |
| 白血球減少症 | 頻度不明 |
| 眼そう痒症 | 1%未満 |
| 眼圧上昇 | 頻度不明 |
| 睡眠障害 | 頻度不明 |
| 神経過敏 | 1%未満 |
| 筋攣縮 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 1%未満 |
| 筋痛 | 1%未満 |
| 筋緊張 | 頻度不明 |
| 精巣上体炎 | 1%未満 |
| 精神病性障害 | 1%未満 |
| 精神運動亢進 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 結膜充血 | 1%未満 |
| 緊張 | 1%未満 |
| 緊張性頭痛 | 1%未満 |
| 耳介腫脹 | 頻度不明 |
| 耳痛 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 肝酵素上昇 | 頻度不明 |
| 胃腸炎 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 脈拍異常 | 1%未満 |
| 脱毛症 | 1%未満 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 1%未満 |
| 自律神経失調 | 1%未満 |
| 自殺念慮 | 頻度不明 |
| 落ち着きのなさ | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血中アミラーゼ増加 | 1%未満 |
| 血中ビリルビン増加 | 1%未満 |
| 血中尿素増加 | 1%未満 |
| 血中尿酸増加 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 血圧変動 | 1%未満 |
| 血小板数減少 | 頻度不明 |
| 血小板減少性紫斑病 | 頻度不明 |
| 血小板減少症 | 1%未満 |
| 血糖増加 | 1%未満 |
| 表皮剥脱 | 頻度不明 |
| 複視 | 頻度不明 |
| 視覚障害 | 頻度不明 |
| 足骨折 | 1%未満 |
| 躁病 | 頻度不明 |
| 近視 | 1%未満 |
| 過敏症反応 | 頻度不明 |
| 過覚醒 | 1%未満 |
| 錯乱状態 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 鎮静 | 1%未満 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 陰茎癒着 | 1%未満 |
| 難聴 | 1%未満 |
| 霧視 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲亢進 | 1%未満 |
| 食欲減退（40.8%） | 頻度不明 |
| 高血圧 | 1%未満 |
| 麦粒腫 | 1%未満 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
| 鼻咽頭炎 | 頻度不明 |
| 鼻漏 | 1%未満 |
| 鼻炎 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
メチルフェニデートは、ドパミン及びノルアドレナリントランスポーターに結合し再取り込みを抑制することにより、シナプス間隙に存在するドパミン及びノルアドレナリンを増加させて神経系の機能を亢進するものと考えられているが、AD/HDの治療効果における詳細な作用機序は十分に解明されていない15)。
18.2 AD/HDモデルに対する作用（ラット）
AD/HDのモデル動物である幼若期の脳卒中易発症性自然発症高血圧ラットにメチルフェニデート塩酸塩0.01～0.1mg/kgを単回腹腔内投与したところ、多動性の指標となる新奇環境における自発運動量の減少が認められた。また、注意力（集中力）の指標としての短期記憶をY字迷路を用いた自発的交替行動法により評価したところ、0.01～1mg/kgにおいて用量依存的に自発的交替行動率の増加が認められ短期記憶の改善が認められた。16)
18.3 光学異性体の薬理活性
メチルフェニデートは、d-体とl-体からなるラセミ混合物であり、ドパミントランスポーターに対しd-体はl-体よりも約12倍強い結合能を示した17)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性に本剤18、36及び54mg（18mg錠×1、2及び3錠）を単回経口投与したときの血漿中メチルフェニデート濃度は、投与後まず薬物コーティング部分の溶解による速やかな上昇を示した後、内部充填された薬物が浸透圧変化で徐々に放出されることにより緩やかな上昇を示した。血漿中メチルフェニデートのほとんどはd-異性体であり、l-異性体はほとんどが定量下限未満であった。d-異性体は投与5～8時間後にCmaxを示し、約4時間のt1/2で消失し、本剤18～54mg/日の用量範囲内で用量比例性を示した。5)
健康成人男性に本剤18、36及び54mgを単回経口投与したときのメチルフェニデートの 血漿中濃度推移［平均値＋S.D.、（n = 6）］
また、健康成人男性（n=7）に本剤36、54及び72mg（36mg錠×1錠、18mg錠×3錠及び36mg錠×2錠）を単回経口投与したときの血漿中メチルフェニデート濃度も同様の推移を示し、投与剤型による大きな差異はなく、本剤36～72mg/日の用量範囲内で用量比例性を示した6)。
- 16.1.2反復投与
健康成人男性に本剤18mg/日を1日1回、4日間反復経口投与したときの血漿中メチルフェニデート濃度は1日目と4日目で類似しており、本剤の反復投与による蓄積性は認められなかった。また、メチルフェニデートから主代謝物α-フェニル-2-ピペリジン酢酸（PPA）への代謝において反復投与による影響は認められなかった。5)
| 対象 | 試験日 | Cmax （ng/mL） |
tmax （hr） |
AUC （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
AUC比 | 蓄積率 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| メチルフェニデート | 1日目 | 3.12±0.58 | 8.7±2.1 | 42.6±7.0 | 4.3±0.2 | - | - |
| 4日目 | 3.97±1.21 | 8.0±2.5 | 46.5±9.6注） | 4.1±0.4 | - | 1.09±0.09 | |
| PPA | 1日目 | 92.9±9.81 | 9.0±1.7 | 1797.1±354.2 | 8.8±1.5 | 0.025±0.007 | - |
| 4日目 | 106.1±16.5 | 9.0±2.8 | 1772.3±319.4注） | 9.0±0.7 | 0.027±0.009 | 0.99±0.07 |
AUC比：メチルフェニデートのAUC / PPAのAUC 蓄積率：4日目のAUC / 1日目のAUC 注）AUC（0→24）
AD/HD患児を対象に本剤18、27、36、45又は54mg/日を反復経口投与したときのメチルフェニデート及びPPAの各血漿中濃度は健康成人よりも高値を示すが、用量に比例した増加を示した7)。
16.2 吸収
- 16.2.1食事による影響
外国人AD/HD患児及び健康被験者を対象に、本剤を空腹時、普通食後又は高脂肪食後にそれぞれ単回経口投与したときの薬物動態に差は認められず、食事による影響は認められなかった8),9)。（外国人データ）
16.3 分布
ヒト血漿蛋白結合率：メチルフェニデート 約15～16%（in vitro、平衡透析法）10)
16.4 代謝
ヒトにおいて、メチルフェニデートはエステラーゼにより脱エステル化され、薬理学的活性をほとんど有さないPPAに代謝される。健康成人並びにAD/HD患児に本剤を経口投与したとき、血漿中に認められるメチルフェニデートはd-異性体であり、l-異性体はほとんどが定量下限未満であることから、代謝における立体選択性が示唆される。5),7)
16.5 排泄
健康成人男性に本剤を単回（18、36及び54mg/日）及び反復（18mg/日、4日間）経口投与したときのメチルフェニデート及びPPAの累積尿中排泄率（単回：投与後48時間、反復：初回投与後120時間）はそれぞれ投与量の約1%及び約73～78%であり、増量や反復経口投与による影響は認められなかった5)。