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痛風発作の緩解及び予防
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家族性地中海熱
【警告】
**本剤の1日量1.5mgを超える高用量を投与した患者及び重度腎機能障害患者において、重篤な中毒症状（胃腸障害、血液障害、腎障害、肝障害等）を発現し、死亡に至った症例が報告されている。本剤の承認された用量を超えて投与しないこと。また、重度腎機能障害患者への投与は、臨床上やむを得ない場合を除き避けること。悪心・嘔吐、腹部痛、下痢、咽頭部・胃・皮膚の灼熱感、血尿、乏尿、筋脱力等の中毒症状があらわれた場合には速やかに医療機関を受診するよう患者に指導すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 〈効能共通〉
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2肝臓又は腎臓に障害のある患者で、肝代謝酵素CYP3A4を強く阻害する薬剤又はP糖蛋白を阻害する薬剤を服用中の患者
- 〈痛風発作の緩解及び予防〉
- 2.3妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
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〈痛風発作の緩解〉**
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通常、成人にはコルヒチンとして1回0.5～1.0mgを1日1回又は2回経口投与する。 ただし、1日の総投与量は1.5mgを超えないこと。
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〈痛風発作の予防〉**
通常、成人にはコルヒチンとして1日0.5～1mg、発作予感時には1回0.5mgを経口投与する。
- 〈家族性地中海熱〉
通常、成人にはコルヒチンとして1日0.5mgを1回又は2回に分けて経口投与する。 なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最大投与量は1.5mgまでとする。 通常、小児にはコルヒチンとして1日0.01～0.02mg/kgを1回又は2回に分けて経口投与する。 なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最大投与量は0.03mg/kgまでとし、かつ成人の1日最大投与量を超えないこととする。
使用上の注意
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8.1血液障害、腎障害、肝障害、横紋筋融解症、ミオパチー、末梢神経障害等があらわれることがあるので、投与中はこれらの異常の有無を定期的な血液検査、生化学検査、尿検査等を施行して注意深く観察すること。
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**8.2本剤の1日量1.5mgを超える高用量を投与した患者及び腎機能障害患者において、重篤な中毒症状を発現する可能性があるので、悪心・嘔吐、腹部痛、下痢、咽頭部・胃・皮膚の灼熱感、血尿、乏尿、筋脱力等の症状があらわれた場合には速やかに医療機関を受診するよう患者に指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1衰弱の著しい患者（特に腎疾患、胃腸疾患、心疾患を有する患者）
腎疾患、胃腸疾患、心疾患を悪化させるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1肝代謝酵素CYP3A4を強く阻害する薬剤又はP糖蛋白を阻害する薬剤を服用中の腎機能障害患者
投与しないこと。
- 9.2.29.2.1に述べた併用薬を服用していない重度腎機能障害患者
臨床上やむを得ない場合を除き投与は避けること。投与する場合には、ごく少量から開始し、必要最小限の投与期間に留めるなど注意すること。重度腎機能障害患者において、重篤な中毒症状を発現し、死亡に至った症例が報告されている。
- 9.2.39.2.1に述べた併用薬を服用していない腎機能障害患者（重度腎機能障害患者を除く）
投与する場合には、ごく少量から開始し、必要最小限の投与期間に留めるなど注意すること。本剤の血漿中濃度が上昇し、早期に重篤な副作用があらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1肝代謝酵素CYP3A4を強く阻害する薬剤又はP糖蛋白を阻害する薬剤を服用中の肝機能障害患者
投与しないこと。
- 9.3.29.3.1に述べた併用薬を服用していない肝機能障害患者
投与する場合には、ごく少量から開始すること。本剤の血漿中濃度が上昇し、早期に重篤な副作用があらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
- 〈痛風発作の緩解及び予防〉
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。マウスに単回腹腔内投与した試験において、最低投与量の4.9mg（体重60kgのヒトに換算した用量）相当から用量依存的な催奇形性（髄膜脳瘤、小眼、無眼等）が報告されている2)。
- 〈家族性地中海熱〉
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を服用した家族性地中海熱の患者において明確な催奇形性を示唆する報告はないが、ヒトでの使用経験は限られている3),4),5),6)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
- 〈痛風発作の緩解及び予防〉
- 9.7.1小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
- 〈家族性地中海熱〉
- 9.7.2家族性地中海熱では、2歳未満の小児に投与した事例は報告されていない。
9.8 高齢者
用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。高齢者を対象とした薬物動態試験で、高い血中濃度が持続する傾向が認められている。
相互作用
- 本剤は主として肝代謝酵素CYP3A4によって代謝され、P糖蛋白の基質でもある。 他の薬剤との相互作用はすべての薬剤との組み合わせについて検討されているわけではなく、下表における併用薬剤は包括的なものではない。そのため、他剤による治療中に新たに本剤を併用したり、本剤による治療中に新たに他の薬剤を併用する場合には、併用薬剤の電子添文（代謝経路、相互作用経路等）を確認すること。また、併用薬剤の影響により、本剤の血中濃度が上昇すると重篤な中毒症状が発現し、致命的な経過をたどることがあるので、併用に際しては本剤の用量に留意して慎重に投与すること。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| *肝代謝酵素CYP3A4を強く阻害する薬剤（肝臓又は腎臓に障害のある患者に使用する場合） • アタザナビル（レイアタッツ） • クラリスロマイシン含有製剤（クラリス、クラリシッド、ボノサップ、ラベキュア） • イトラコナゾール（イトリゾール） • リトナビルを含有する製剤（ノービア、カレトラ、パキロビッド） • ダルナビルを含有する製剤（プリジスタ、プレジコビックス） • コビシスタットを含有する製剤（スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス） • エンシトレルビル（ゾコーバ） • ロナファルニブ（ゾキンヴィ） • セリチニブ（ジカディア）等 |
本剤の作用が増強することがあるので、併用しないこと。 | 肝代謝酵素CYP3A4を阻害することにより本剤の血中濃度を上昇させることがある。 |
| P糖蛋白を阻害する薬剤（肝臓又は腎臓に障害のある患者に使用する場合） • シクロスポリン（サンディミュン、ネオーラル等）等 |
本剤の作用が増強することがあるので、併用しないこと。 | P糖蛋白の活性を阻害することにより本剤の血中濃度を上昇させることがある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| *肝代謝酵素CYP3A4を阻害する薬剤等（肝臓又は腎臓に障害のある患者を除く） • 強く阻害する薬剤• アタザナビル、 クラリスロマイシン含有製剤、 イトラコナゾール、 リトナビルを含有する製剤、 ダルナビルを含有する製剤、 コビシスタットを含有する製剤、 エンシトレルビル、 ロナファルニブ、 • セリチニブ等 • 中等度阻害する薬剤• アプレピタント、 ジルチアゼム、 エリスロマイシン、 フルコナゾール、 ホスアンプレナビル、 ベラパミル等 • グレープフルーツジュース |
本剤の作用が増強することがある。併用する場合は減量あるいは低用量から開始するなど注意すること。 | 肝代謝酵素CYP3A4を阻害することにより本剤の血中濃度を上昇させることがある。 |
| P糖蛋白を阻害する薬剤（肝臓又は腎臓に障害のある患者を除く） • シクロスポリン等 |
本剤の作用が増強することがある。併用する場合は減量あるいは低用量から開始するなど注意すること。 | P糖蛋白の活性を阻害することにより本剤の血中濃度を上昇させることがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇） | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 乏尿 | 頻度不明 |
| 全身のそう痒 | 頻度不明 |
| 尿蛋白陽性 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 肝機能異常（AST上昇 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部疝痛 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
コルヒチンは微小管タンパク質（チューブリン）に結合することにより顆粒球（主として好中球）及びその他の運動性細胞の繊維性微小管の収縮（脱重合）と消滅を起こし、炎症域への顆粒球の遊走阻害と顆粒球の代謝活性、食活性の減少を起こす。その結果、尿酸結晶の貪食により惹起される乳酸や炎症前期の酵素の遊離を抑制し、炎症反応が抑制される。 コルヒチンは肥満細胞からのヒスタミン含有顆粒遊離を抑制する。 コルヒチンは細胞の有糸核分裂抑制作用を有するが、この作用は痛風発作の抑制作用と無関係であり、またこの作用に基づく抗悪性腫瘍効果は少ないとされる17)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人10)（外国人データ）
| 投与量（mg） | n | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-48 （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 5.64±1.37 | 1.01±0.56 | 47.9±12.2 |
（測定法：RIA）（mean±S.D.）
- 16.1.2高齢者
6例の健康成人男性と4例の高齢女性に1mg単回経口投与時の血清中濃度（mean±S.D.）はそれぞれ5.5±1.4ng/mL、12±4ng/mLと高齢者で高い濃度を示し、また高齢者でピーク到達時間の延長傾向がみられた11)（外国人データ）。
- 16.1.3腎障害患者
4例の腎機能正常患者及び4例の腎機能障害患者（血液透析患者3例及びクレアチニンクリアランス15mL/min患者1例）に1mg単回経口投与したときの血漿中濃度半減期（mean±S.D.）はそれぞれ4.4±1.0hr、18.8±1.2hrであった12)（外国人データ）。
- 16.1.4肝障害患者
8例の肝障害を有する患者に1mg単回経口投与時のCmax（mean±S.D.）は3.60±1.04ng/mL、Tmax（mean±S.D.）は2.16±0.34hrであった13)（外国人データ）。
16.2 吸収
生物学的利用率（mean±S.D.）：37±12％10)
16.3 分布
分布容積（Vd/F）4.87L/kg12)：1mg単回経口投与（外国人データ）
16.4 代謝
消化管より吸収された後、一部は肝臓で脱アセチル化を受ける。大部分の未変化体と代謝物は腸肝循環する。
16.5 排泄
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16.5.1部位：胆汁中及び尿中
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16.5.2総クリアランス （1mg単回経口投与 外国人データ）
- 腎機能正常患者：0.726L/hr/kg12) 腎機能障害患者：0.168L/hr/kg12)
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1妊婦への投与
胎盤通過性：胎盤を通過し、新生児の臍帯血からも検出された14)（外国人データ）。
- 16.6.2授乳婦への投与時のデータ
乳汁移行：コルヒチン1～1.5mg/日を服用中の家族性地中海熱の患者（4例）における乳汁中濃度は1.9～8.6ng/mLであり、血漿中濃度と同様に推移した。乳児の平均母乳摂取量を150mL/kgと仮定すると、コルヒチンの乳児1日摂取量は1.29μg/kg（成人の約10%）と推定される15)。
- 16.6.3腎不全患者への投与時のデータ
血液透析：透析されない16)（外国人データ）。
16.8 その他
- 16.8.1作用持続時間：3～4時間