コララン錠5mg

18.1 作用機序

本剤は、HCN（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性）チャネル遮断薬であり、洞結節のペースメーカー電流Ifを構成するHCN4チャネルを阻害し、活動電位の拡張期脱分極相における立ち上がり時間を遅延させ、心拍数を減少させる。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1ヒトHCN4チャネルに対する阻害作用

ヒトHCN4チャネルを強制発現させた細胞において、イバブラジンはHCN4チャネル電流を添加濃度に応じて阻害した。27)活性代謝物であるONO-IN-306はイバブラジンと同程度の阻害作用を示した。28)

2. 18.2.2洞結節の活動電位に対する作用

ウサギ洞結節の活動電位において、イバブラジンは活動電位の閾値には影響せず、拡張期再脱分極速度を低下させ、周期長を延長させた。29)

3. 18.2.3心拍数減少作用

正常ラットにおいて、イバブラジンは単回経口投与で心拍数を用量に応じて減少させ、反復経口投与10日目における心拍数減少作用は初回投与時と同程度であった。30)

4. 18.2.4血行動態に対する作用

運動負荷イヌにおいて、イバブラジンは心拍数減少に応じて心室の拡張時間を延長させ、心筋酸素消費量を低下させた。31),32)また、正常又は運動負荷時のイヌ及びブタにおいて、イバブラジンは心拍数を減少させたが、平均血圧、左室収縮能及び房室伝導に影響を及ぼさなかった。31)

5. 18.2.5心不全モデルに対する作用

ラット及びイヌの慢性心不全モデルにおいて、イバブラジンは心機能パラメータ（LVEFなど）を改善し、組織的な心室リモデリング（心室拡張終末期容積の拡大及び心室の線維化）を抑制した。33),34),35)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg、5mg又は10mg注）を空腹時に単回経口投与したとき、イバブラジン及び活性代謝物であるONO-IN-306の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。1)

イバブラジン及びONO-IN-306の血漿中濃度推移

各用量9例、平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値 - 最大値）

2. 16.1.2反復投与

日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg、5mg又は10mg注）を1日2回7日間食後反復経口投与したとき、7日目のイバブラジンの血漿中濃度は投与後1.50時間で最高に達し、各用量におけるイバブラジンのCmaxは、8.13ng/mL、21.6ng/mL及び35.7ng/mL、AUC0-12は28.1ng・hr/mL、62.9ng・hr/mL及び131ng・hr/mLであった。Cmax及びAUC0-12の累積係数の範囲は1.06～1.34であった。 ONO-IN-306の血漿中濃度はイバブラジン投与後1.50時間で最高に達し、各用量におけるONO-IN-306のCmaxは、1.85ng/mL、4.86ng/mL及び7.97ng/mL、AUC0-12は11.1ng・hr/mL、26.5ng・hr/mL及び47.6ng・hr/mLであった。1)

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

健康成人（9例）にイバブラジン10mg注）を単回静脈内投与及び単回経口投与したとき、絶対的バイオアベイラビリティは37％であった（外国人データ）。2)

2. 16.2.2食事の影響

日本人健康成人男性（各用量：9例）にイバブラジン2.5mg又は5mgを食後単回経口投与したとき、イバブラジンのCmax及びAUC0-12は、空腹時単回経口投与と比較して、それぞれ1.08～1.16倍及び1.28～1.34倍であった。1)

16.3 分布

イバブラジンのヒト血漿中蛋白結合率は約70％、ヒト血液/血漿中濃度比は0.65～0.69であった（in vitro）。3)

16.4 代謝

イバブラジンの主代謝酵素はCYP3Aであり、ONO-IN-306の主代謝酵素はCYP3Aであった（in vitro）。4)

16.5 排泄

健康成人（4例）に14C-イバブラジンを含むイバブラジン20mg注）を単回経口投与したとき、投与された総放射能量の52％が糞中に、45％が尿中に排泄された。尿中には総放射能量の4％が未変化体として排泄された（外国人データ）。5)

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

肝機能正常患者（68例）及び肝機能障害者（Child-Pugh A：7例、Child-Pugh B：5例の計12例）にイバブラジン5mgを単回経口投与したとき、母集団薬物動態（PPK）解析にて推定された蛋白非結合形イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は肝機能正常患者において6.51ng/mL及び32.24ng・hr/mL、肝機能障害者において7.02ng/mL及び42.9ng・hr/mLであった（外国人データ）。6)

2. 16.6.2腎機能障害患者

腎機能正常患者（CLcr＞60mL/min：6例）及び重度腎機能障害者（CLcr 15～30mL/min：6例）にイバブラジン10mg注）を単回経口投与したとき、PPK解析にて推定された蛋白非結合形イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は腎機能正常患者において15ng/mL及び64ng・hr/mL、重度腎機能障害者において15ng/mL及び65ng・hr/mLであった（外国人データ）。7)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ケトコナゾール

健康成人男性（12例）にケトコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は3.5倍及び7.1倍に上昇した（外国人データ）。8)

2. 16.7.2ジョサマイシン

健康成人（12例）にジョサマイシン（強いCYP3A阻害剤）1,000mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は3.7倍及び7.5倍に上昇した（外国人データ）。9)

3. 16.7.3ジルチアゼム

冠動脈疾患患者（11例）にジルチアゼム（中等度のCYP3A阻害剤）120mgとイバブラジン5mgを併用投与したとき、イバブラジン5mgを単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は3倍に上昇した（外国人データ）。10)

4. 16.7.4ベラパミル

健康成人（11例）にベラパミル（中等度のCYP3A阻害剤）120mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.86倍及び2.14倍に上昇した（外国人データ）。11)

5. 16.7.5グレープフルーツジュース

健康成人（12例）にグレープフルーツジュース（中等度のCYP3A阻害作用を有する食品）とイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.5倍及び2.3倍に上昇した（外国人データ）。12)

6. 16.7.6シルデナフィル

冠動脈疾患患者（12例）にイバブラジン10mg注）とシルデナフィル（弱いCYP3A阻害剤）100mgを併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-24は1.56倍及び1.52倍に上昇した（外国人データ）。13)

7. 16.7.7ラシジピン

健康成人（11例）にラシジピン（弱いCYP3A阻害剤）4mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.16倍及び1.20倍に上昇した（外国人データ）。14)

8. 16.7.8セントジョーンズワート

健康成人（12例）にセントジョーンズワート（CYP3A誘導作用を有する食品）300mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は0.485倍及び0.391倍に低下した（外国人データ）。15)

9. 16.7.9シンバスタチン

健康成人（12例）にシンバスタチン（CYP3A基質）20mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-12は1.08倍及び1.06倍であった。また、シンバスタチンを単独投与したときと比較して、シンバスタチンのCmax及びAUC0-24は0.948倍及び0.773倍、活性代謝物であるβ-ヒドロキシアシド体のCmax及びAUC0-24は1.02倍及び0.879倍であった（外国人データ）。16)

10. 16.7.10メトホルミン

健康成人（12例）にイバブラジン10mg注）とメトホルミン（OCT2基質）500mgを併用投与したとき、メトホルミン500mgを単独投与したときと比較して、メトホルミンのCmax及びAUC0-∞は1.0倍及び1.1倍であった（外国人データ）。17)

11. 16.7.11オメプラゾール／ランソプラゾール

健康成人（12例）にオメプラゾール40mgとイバブラジン10mg注）を併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンのCmax及びAUC0-∞は0.995倍及び1.019倍であった（外国人データ）。 また、ランソプラゾール60mgとイバブラジン10mgを併用投与したとき、イバブラジン10mg注）を単独投与したときと比較して、イバブラジンのCmax及びAUC0-∞は0.956倍及び1.029倍であった（外国人データ）。18)

16.8 その他

外国人を対象にジゴキシン、アテノロール、アミオダロン又はワルファリンとイバブラジンを併用したとき、イバブラジンを単独投与したときと比較して、PPK解析にて推定されたイバブラジンの薬物動態は変化せず、ジゴキシン、アミオダロン及びワルファリンの薬物動態も変化しなかった。また、イバブラジンはワルファリンの抗凝固作用及びアスピリンの血小板凝集抑制作用に影響を及ぼさなかった。19),20),21),22),23)

注)本剤の承認された用法及び用量は1回2.5mg、5mg又は7.5mgを1日2回経口投与である。