コバシル錠4mg

18.1 作用機序

ペリンドプリルエルブミンはプロドラッグであり、経口吸収後ジアシド体（ペリンドプリラート）に加水分解され、このジアシド体が血中及び組織中のアンジオテンシン変換酵素（ACE）を特異的に阻害し、昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの生成を抑制し、末梢血管抵抗を減少させる。更にACEはブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼⅡと同一酵素であるため、ペリンドプリラートはブラジキニンの分解を抑制し、降圧作用を増強する。ペリンドプリルエルブミンの降圧作用は、ACEの特異的阻害によるアンジオテンシンⅡを介する昇圧系の抑制とキニン類を介した降圧系の増強によるものと考えられる。

18.2 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害作用

1. 18.2.1ペリンドプリラートは、in vitroにおいて単離ヒト血清ACEの活性を抑制した14)。また、ラットへの経口投与及び静脈内投与によって、外因性アンジオテンシンⅠによる昇圧反応を抑制した15),16)。

2. 18.2.2イヌへの静脈内投与で外因性ブラジキニンによる大腿動脈血流増加作用を用量依存的に増強した15)。

3. 18.2.3高血圧自然発症ラット（SHR）において、血清ACE活性及び心血管組織ACE活性に対し阻害作用を示した。特に、大動脈と心臓において強力なACE阻害作用を示した17)。

4. 18.2.4健康成人に2mgを単回経口投与したとき、血清ACE阻害作用は24時間後で50%以上を示した3)。

18.3 降圧作用

1. 18.3.1SHRにおいて用量依存的、かつ24時間持続する降圧作用を示し、エナラプリルの約1/3～1/10の用量で同様の効果を示した16)。

2. 18.3.2SHRを用いた実験で心臓、腎臓等の主要組織の血流を低下させず、更に心拍数や心拍出量に影響を及ぼすことなく総末梢血管抵抗を減少し血圧を下降させた18)。

3. 18.3.3SHR、2腎性1クリップ型高血圧犬において、連続投与による降圧作用の減弱は認められず、また、断薬後の血圧のリバウンド現象もみられなかった。

4. 18.3.42腎性1クリップ型高血圧ラットにおいて脳血流量を維持し、また、脳血流自動調節の下限域は正常血圧ラットの下限域に近づいた19)。

18.4 降圧効果の持続性（トラフ／ピーク比）

本態性高血圧症患者において、通常用量の1日1回経口投与により血圧の日内プロフィール及び変動幅に影響を与えることなく24時間安定した降圧効果を示した20)。また、トラフ/ピーク比は本態性高血圧症患者を対象とした単盲検比較試験においてエナラプリルの約70%に対し、本剤では約100%であった21)（外国人データ）。

18.5 血管リモデリング及び心肥大に対する作用

1. 18.5.12腎性1クリップ型高血圧ラットに連続経口投与したとき、高血圧性心肥大の抑制及び動脈コンプライアンスの改善が認められた22),23)。

2. 18.5.2本態性高血圧症患者に1日1回連続経口投与したとき、高血圧性心肥大の抑制、大動脈コンプライアンス（外国人データ）及び細い動脈の血管リモデリング（外国人データ）の改善が認められた24),25),26)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人にペリンドプリルエルブミンを空腹時単回経口投与したとき、未変化体は速やかに吸収された。その後、未変化体は活性代謝物であるペリンドプリラートに変換され、その血漿中濃度は投与後5.0～10.7時間には最高値に達し、2相性を示しつつ緩徐に低下した3)。

健康成人にペリンドプリルエルブミンを空腹時単回経口投与したときのペリンドプリラートの血漿中濃度推移（平均値, n=6）

mean±S.D., n＝6

2. 16.1.2反復投与

健康成人7例にペリンドプリルエルブミン4mgを14日間反復経口投与したとき、ペリンドプリラートの血漿中濃度は、投与後約1週間までに定常状態（Cmax（7日）：6.9±1.7ng/mL）に達した4)。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人6例にペリンドプリルエルブミン8mgを単回経口投与し、食事の影響を検討した。その結果、食事の摂取で吸収速度は遅くなるものの、吸収量には変化がなく、ペリンドプリラートの濃度推移は食事によって影響され難いので、臨床上ほとんど影響ないと考えられた3)。

16.3 分布

1. 16.3.1体組織への分布

14C-ペリンドプリルエルブミンをラットに単回経口投与し、組織内放射能濃度を測定した結果、多くの組織で投与約1時間後に最高濃度に達した。投与後1時間では、血漿中濃度と比べ膀胱、小腸、肝、前立腺、肺、腎で高値であり、動脈壁、下垂体では同等であった。一方、脳、脊髄では低値を示した。

2. 16.3.2血漿蛋白結合率

ヒト血漿蛋白結合率は以下のとおりであった（in vitro）。

平衡透析法による, n＝5

16.4 代謝

エステル型プロドラッグである本剤の主要代謝経路は、エチルエステル基が加水分解されて活性代謝物であるペリンドプリラートを生成する経路であった。第2の代謝経路は分子内脱水反応による環状ラクタム体を生成する経路であり、第3の経路はグルクロン酸抱合体であった5)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人にペリンドプリルエルブミン2mg、4mg、8mg、12mg注1)を単回経口投与したとき、投与後24時間までに投与量の21～26%が未変化体、3～10%がペリンドプリラート、12～14%がペリンドプリラートのグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された3)。

注1)本剤の承認された用法・用量は、1日最大量8mgまでである。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害を伴う高血圧患者にペリンドプリルエルブミン4mgを単回経口投与したとき、ペリンドプリラートの血清中濃度はクレアチニン・クリアランス（Ccr）を指標とした障害の程度に応じ上昇した6)（外国人データ）。

mean±S.E., #は中央値と範囲で表示

2. 16.6.2透析患者

重篤な腎機能障害を伴う高血圧症患者5例にペリンドプリルエルブミン4mgを単回経口投与し、その2時間後に4時間の透析を行ったとき、ペリンドプリラートの透析クリアランスは66.5mL/分であった6)。

3. 16.6.3高齢者

高齢の本態性高血圧症患者4例（平均年齢76.0歳）と壮年の同患者3例（平均年齢52.3歳）にペリンドプリルエルブミン4mgを単回経口投与したとき、ペリンドプリラートの血漿中濃度のCmaxは高齢患者群7.9ng/mL、壮年患者群2.4ng/mLであった。高齢患者群の血漿中濃度は壮年患者群に比し高かった。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ヒドロクロロチアジド

本態性高血圧症患者20例にペリンドプリルエルブミン4mg単独又はヒドロクロロチアジド25mg併用の2群に対して1ヵ月間反復経口投与した。その結果、ペリンドプリラート濃度は、併用投与群でやや低い傾向にあったが、有意な差は認められなかった。