グルベス配合OD錠

18.1 作用機序

1. 18.1.1ミチグリニドカルシウム水和物

膵β細胞のスルホニル尿素受容体への結合を介して、ATP感受性K+チャネル（KATPチャネル）電流を阻害することにより、インスリンの分泌を促進する18),19),20)（in vitro）。

2. 18.1.2ボグリボース

3. (1)ブタ小腸由来マルターゼとスクラーゼに対してアカルボースよりそれぞれ約20倍及び30倍強い阻害作用を示し、ラット小腸由来マルターゼ及びスクラーゼ阻害活性はそれぞれアカルボースの約270倍及び190倍である（in vitro）。一方、ブタ及びラット膵α-アミラーゼに対する阻害作用はアカルボースの約1/3000であり、β-グルコシダーゼに対しては阻害活性を示さない21)（in vitro）。

4. (2)ラット小腸由来のスクラーゼ‐イソマルターゼの複合体の二糖類水解酵素に対する阻害様式は競合拮抗的である21)（in vitro）。

18.2 血糖上昇抑制作用

1. 18.2.1健康成人男性を対象として、グルベス配合錠と標準製剤（ミチグリニドカルシウム水和物10㎎及びボグリボース0.2㎎の併用投与）をクロスオーバー法によりショ糖負荷直前に経口投与したときの血漿中グルコース濃度を測定した結果、グルベス配合錠投与時と標準製剤投与時の血糖上昇抑制効果は同等であった3)。図　健康成人男性におけるショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度（平均値＋標準偏差）

2. 18.2.2健康成人男性を対象として、グルベス配合OD錠（水なし又は水で服用）又はグルベス配合錠（標準製剤、水で服用）それぞれ1錠をクロスオーバー法によりショ糖負荷直前に経口投与した。血漿中グルコース濃度の同等性評価パラメータ（ΔAUC0-3hr及びΔMax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、生物学的同等性の判定基準（－0.20～0.20）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5)。なお、グルベス配合OD錠の評価にあたっては、予備的な臨床試験により、他の評価時点における生物学的同等性についても検討されている。

• ΔAUC0-3hr：投与前後のショ糖負荷後3時間までの血漿中グルコース濃度―時間曲線下面積の差

• ΔMax：投与前後の血漿中グルコース濃度の最大変化量

• ΔCmax：投与前後の血漿中グルコース濃度の最大値の変化量

平均値±標準偏差

図　健康成人男性におけるショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度（OD錠を水なしで投与した場合）（平均値＋標準偏差）

平均値±標準偏差

図　健康成人男性におけるショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度（OD錠を水で投与した場合）

3. 18.2.3ニコチンアミド前処置ストレプトゾトシン誘発2型糖尿病ラットにミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースを経口併用投与すると、液体飼料経口負荷後の血糖上昇が抑制され、負荷後の血漿中グルコース濃度―時間曲線下面積値は相加的に低下した22)（in vivo）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性を対象として、グルベス配合錠と標準製剤（ミチグリニドカルシウム水和物10㎎及びボグリボース0.2㎎の併用投与）をクロスオーバー法により空腹下で単回経口投与したときの血漿中ミチグリニド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC0-5hr、Cmax）から、グルベス配合錠と標準製剤の生物学的同等性が確認された。また、グルベス配合錠を投与したときの血漿中ミチグリニド濃度は、投与後0.46時間で最高血漿中濃度（Cmax）（896.9ng/mL）に達し、半減期（t1/2）は1.25時間であった3)。

図　健康成人男性におけるグルベス配合錠及び標準製剤投与時の血漿中ミチグリニド濃度（空腹下）（平均値＋標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性（6名）にボグリボース1回0.2㎎、1日3回、7日間反復投与した場合、血漿中及び尿中にボグリボースは検出されない4)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

健康成人男性を対象として、グルベス配合OD錠（水なし又は水で服用）又はグルベス配合錠（標準製剤、水で服用）それぞれ1錠をクロスオーバー法により空腹下に単回経口投与した。血漿中ミチグリニド濃度の同等性評価パラメータ（AUC0-5hr及びCmax）について、90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、生物学的同等性の判定基準（log(0.80)～log(1.25)）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5)。

平均値±標準偏差

図　健康成人男性におけるグルベス配合OD錠及び標準製剤投与時の血漿中ミチグリニド濃度（空腹下・OD錠を水なしで投与した場合）（平均値＋標準偏差）

平均値±標準偏差

図　健康成人男性におけるグルベス配合OD錠及び標準製剤投与時の血漿中ミチグリニド濃度（空腹下・OD錠を水で投与した場合）（平均値＋標準偏差）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物5㎎を食後に経口投与したとき、食直前に比し最高血漿中濃度（Cmax）の低下及び最高血漿中濃度到達時間（Tmax）の遅延が認められた6)。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ヒト血漿に［14C］標識ミチグリニドカルシウム水和物を添加した時の蛋白結合率は約97%であった7)（in vitro）。

2. 16.3.2組織移行

ラットに［14C］ボグリボース1㎎/㎏単回投与した試験で胎児及び乳汁中への移行が認められている8)。

16.4 代謝

1. 16.4.1健康成人男性にミチグリニドカルシウム水和物5、10及び20㎎を食直前に単回経口投与したとき、24時間までに投与量の約54～74%が尿中に排泄され、そのほとんどがグルクロン酸抱合体代謝物であり、ミチグリニドは1%未満であった9)。

2. 16.4.2健康成人男性に［14C］標識ミチグリニドカルシウム水和物11㎎溶液を食直前に単回経口投与したとき、投与0.5及び4時間後の血漿中放射能は主にミチグリニド由来であり、ミチグリニドのグルクロン酸抱合体はミチグリニドの約1/3から1/6量が存在し、ヒドロキシ体代謝物はさらに少なかった10)（外国人データ）。

3. 16.4.3ミチグリニドカルシウム水和物は、ヒトにおいて肝臓及び腎臓で代謝され、グルクロン酸抱合体は主に薬物代謝酵素のUGT1A9及び1A3により、ヒドロキシ体は主にCYP2C9により生成されることがin vitro試験により確認されている11),12)。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人男性に［14C］標識ミチグリニドカルシウム水和物11mg溶液を食直前に単回経口投与したとき、放射能の約93%は尿中に、約6%は糞中に排泄された13)（外国人データ）。

2. 16.5.2ラットに［14C］ボグリボース1㎎/㎏単回投与した試験における尿、糞への排泄率はそれぞれ約5%、98%である8)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

成人腎機能正常者、腎機能低下者及び慢性腎不全患者（ミチグリニドカルシウム水和物投与前日の平均クレアチニンクリアランス値はそれぞれ113.75、37.01及び3.431mL/min）にミチグリニドカルシウム水和物10㎎を食直前に単回経口投与したとき、クレアチニンクリアランスの低下に伴いt1/2は延長したが、その他の主要パラメータ（Cmax、AUC0-inf及びCLtot/F）とクレアチニンクリアランスとの間に、有意な相関は認められなかった14)。

図　腎機能正常者、腎機能低下者及び慢性腎不全患者におけるミチグリニドカルシウム水和物10mg投与時の血漿中ミチグリニド濃度（平均値＋標準偏差）

16.7 薬物相互作用

ボグリボースの併用投与によるミチグリニドカルシウム水和物の薬物動態に変化はなかった15)。