軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制
Clinical snapshot
ガランタミンOD錠8mg「ニプロ」
ガランタミン臭化水素酸塩口腔内崩壊錠
添付文書改訂
2024年04月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはガランタミンとして1日8mg（1回4mgを1日2回）から開始し、4週間後に1日16mg（1回8mgを1日2回）に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて1日24mg（1回12mgを1日2回）まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。
使用上の注意
-
8.1アルツハイマー型認知症患者では運転能力や機械操作能力が徐々に低下し、また、本剤の投与によりめまい、眠気が起こる可能性があるので、本剤投与中の患者（特に投与開始の数週間）には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に注意するよう指導すること。
-
8.2アルツハイマー型認知症患者では、体重減少が認められることがある。また、本剤を含むコリンエステラーゼ阻害剤において、体重減少が報告されているので、治療中は体重の変化に注意すること。
-
8.3本剤投与で効果が認められない場合、漫然と投与しないこと。
-
8.4他のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬（ドネペジル等）と併用しないこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者や電解質異常（低カリウム血症等）のある患者等
徐脈、心ブロック、QT延長等があらわれることがあるので、重篤な不整脈に移行しないよう観察を十分に行うこと。
- 9.1.2洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者
迷走神経刺激作用により徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。
- 9.1.3消化性潰瘍の既往歴のある患者、消化管閉塞のある患者又は消化管手術直後の患者
胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により症状が悪化する可能性がある。
- 9.1.4下部尿路閉塞のある患者、又は膀胱手術直後の患者
症状が悪化する可能性がある。
- 9.1.5てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣発作を誘発する可能性がある。また、アルツハイマー型認知症に伴い、痙攣発作がみられることがある。
- 9.1.6気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者
気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状が悪化する可能性がある。
- 9.1.7錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者
線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。
9.2 腎機能障害患者
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
- 9.2.1重度の腎障害患者（クレアチニンクリアランス9mL/分未満）
投与経験がなく、安全性が確立していないため、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
9.3 肝機能障害患者
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
- 9.3.1重度の肝障害患者（Child-Pugh分類を肝機能の指標とした重度（C）の肝障害患者）
投与経験がなく、安全性が確立していないため、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、動物実験（ラット）で乳腺への移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- 本剤は主としてCYP2D6及びCYP3A4により代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| コリン作動薬 • アセチルコリン ベタネコール等コリンエステラーゼ阻害剤 • ネオスチグミン等 |
コリン刺激作用が増強され、著しい心拍数の低下等がおこる可能性がある。 | 本剤とこれらの薬剤のコリン作動作用が相加的に増強される。 |
| スキサメトニウム | 麻酔時のスキサメトニウムの筋弛緩作用が増強される可能性がある。 | 本剤が、スキサメトニウムの脱分極性筋弛緩作用を増強する。 |
| ジゴキシン β遮断剤 • プロプラノロール アテノロール カルベジロール等 |
著しい心拍数の低下等がおこる可能性がある。 | 伝導抑制作用が相加的に増強される。 |
| 抗コリン剤 • アトロピン ブチルスコポラミン トリヘキシフェニジル ビペリデン等 |
相互に作用が減弱する可能性がある。 | 本剤とこれらの薬剤の作用が、相互に拮抗する。 |
| アミトリプチリン フルボキサミン パロキセチン1) キニジン等 |
本剤の血中濃度が上昇し、悪心、嘔吐等がおこる可能性がある。 | これらの薬剤のCYP2D6阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。 |
| イトラコナゾール エリスロマイシン2)等 |
本剤の血中濃度が上昇し、悪心、嘔吐等がおこる可能性がある。 | これらの薬剤のCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。 |
| 非ステロイド性消炎鎮痛剤 | 本剤とこれらの薬剤の併用により消化器症状を悪化させる可能性がある。 | 本剤のコリン作動性作用による胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進が、これらの薬剤による消化器症状を悪化させる可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| CK増加 | 1〜5%未満 |
| LDH増加 | 1%未満 |
| アルツハイマー型認知症の悪化 | 1%未満 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| パーキンソニズム | 1%未満 |
| レッチング | 1%未満 |
| 上室性期外収縮 | 1%未満 |
| 上腹部痛 | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不眠症 | 1〜5%未満 |
| 低血圧 | 1%未満 |
| 体位性めまい | 1%未満 |
| 体重減少 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 全身性皮疹 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 嗜眠 | 頻度不明 |
| 嘔吐（12.4%） | 5%以上 |
| 多汗症 | 1%未満 |
| 尿中白血球陽性 | 1〜5%未満 |
| 尿中血陽性 | 1%未満 |
| 尿中赤血球陽性 | 1%未満 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 尿路感染 | 1%未満 |
| 幻聴 | 頻度不明 |
| 幻視 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 1%未満 |
| 心室性期外収縮 | 1〜5%未満 |
| 心房細動 | 1%未満 |
| 心電図異常 | 1%未満 |
| 怒り | 1%未満 |
| 悪心（14.9%） | 5%以上 |
| 意識消失 | 1%未満 |
| 振戦 | 1%未満 |
| 攻撃性 | 1%未満 |
| 歩行障害 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 激越 | 1%未満 |
| 無力症 | 1%未満 |
| 異常感 | 1〜5%未満 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 痙攣 | 1%未満 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球数増加 | 1%未満 |
| 皮下出血 | 1%未満 |
| 筋力低下 | 1%未満 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 総蛋白減少 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 肝機能検査値異常 | 1〜5%未満 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 胃不快感 | 1〜5%未満 |
| 胃潰瘍 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 脱水 | 1%未満 |
| 腸炎 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部膨満 | 1%未満 |
| 膀胱炎 | 1%未満 |
| 萎縮性胃炎 | 1%未満 |
| 落ち着きのなさ | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 薬疹 | 頻度不明 |
| 血中カリウム減少 | 1%未満 |
| 血中コレステロール増加 | 1%未満 |
| 血中トリグリセリド増加 | 1%未満 |
| 血中ブドウ糖増加 | 1〜5%未満 |
| 血中尿酸増加 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 血圧低下 | 1%未満 |
| 血尿 | 1%未満 |
| 譫妄 | 1%未満 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 転倒・転落 | 1〜5%未満 |
| 過眠症 | 頻度不明 |
| 錐体外路障害 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 霧視 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 顔面浮腫 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 5%以上 |
| 食欲減退 | 5%以上 |
| 高血圧 | 1〜5%未満 |
| 鼻咽頭炎 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アルツハイマー型認知症では、脳内コリン機能の低下が認められ記憶障害の原因と考えられている23),24)。ガランタミンは、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）を競合的に阻害することで脳内ACh濃度を上昇させ、かつニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に対するAPL作用により脳内コリン機能を増強させる。更に、神経細胞保護作用により神経細胞の機能低下を抑制する。
18.2 薬理作用
- 18.2.1AChE阻害作用
AChEを選択的かつ可逆的に競合阻害し、経口投与によりラット脳内アセチルコリン（ACh）濃度を上昇させた25),26)。
- 18.2.2nAChRに対するアロステリック増強作用
nAChRのACh結合部位とは異なる部位（アロステリック部位）に結合し、AChのnAChRに対する作用を増強させた（アロステリック増強作用：APL作用）27),28)。
- 18.2.3神経細胞保護作用
アミロイドβによる神経細胞障害に対して細胞保護作用を示した29)。
- 18.2.4記憶障害改善作用
スナネズミ脳虚血モデルにおいて、経口投与により記憶障害に対する改善が認められた30),31)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1日本人単回投与試験
- 〈錠〉
健康成人に4mg及び8mg錠を単回経口投与（空腹時）したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0～1.5時間にCmaxに達し、8.0～9.4時間のt1/2で低下した。
| 用量 | Cmax （ng/mL） |
tmax注） （h） |
AUC∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
CLR （L/h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 4mg | 23.0±5.1 | 1.5 （0.5-3.0） | 205±27.6 | 8.0±3.3 | 2.99±1.55 |
| 8mg | 47.3±8.3 | 1.0 （0.5-2.0） | 431±74.4 | 9.4±7.0 | 3.23±2.24 |
注）中央値（範囲）
健康成人に4mg、8mg及び12mgを1日2回、7日間ごとの漸増法にて反復経口投与したとき、血漿中未変化体濃度はいずれの用量においても投与開始4日目までに定常状態に達した。定常状態におけるtmaxに用量による違いはなく、Cmin,ss、Cmax,ss及びAUCτ,ssは用量に比例して増加した。最終投与時（12mg）のt1/2と単回投与時のt1/2に大きな差異はなかった。3),4)
| 薬物動態 パラメータ |
1週目 | 2週目 | 3週目 |
|---|---|---|---|
| 1回4mg 1日2回投与 |
1回8mg 1日2回投与 |
1回12mg 1日2回投与 |
|
| tmax注）（h） | 1.3 （0.5–4.0） | 2.0 （1.5-4.0） | 2.0 （1.0-3.0） |
| Cmin,ss（ng/mL） | 8.20±1.57 | 16.4±4.3 | 25.0±4.7 |
| Cmax,ss（ng/mL） | 33.8±9.0 | 54.0±11.1 | 81.9±13.0 |
| AUCτ,ss（ng・h/mL） | 197±38.9 | 380±63.6 | 589±88.9 |
| t1/2（h） | － | － | 10.7±7.2 |
注）中央値（範囲） －：算出不能
- 〈OD錠〉
健康成人に8mg OD錠（水なしで服用）、8mg OD錠（水で服用）又は8mg錠（水で服用）を単回経口投与（空腹時）したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0時間でCmaxに達し、6.7～6.9時間のt1/2で低下した。OD錠は水なしで服用又は水で服用した場合のいずれも、錠（水で服用）と生物学的に同等であった。5)
| 用量・剤形 | Cmax （ng/mL） |
tmax注） （h） |
AUC∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 8mg OD錠 （水なしで服用） |
47.8±8.38 | 1.0 （0.5-2.0） | 399±82.3 | 6.8±1.2 |
| 8mg OD錠 （水で服用） |
50.6±8.93 | 1.0 （0.5-2.0） | 396±91.7 | 6.9±1.2 |
| 8mg錠 （水で服用） |
48.0±9.98 | 1.0 （0.5-3.0） | 393±80.7 | 6.7±1.2 |
注）中央値（範囲）
- 16.1.2生物学的同等性試験
ガランタミンOD錠8mg「ニプロ」とレミニールOD錠8mgのそれぞれ1錠（ガランタミンとして8mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ガランタミン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→48hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された6),7)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→48hr (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
t1/2 (hr) |
|
| ガランタミンOD錠8mg「ニプロ」 | 360.6±85.3 | 52.5±9.2 | 0.9±0.3 | 7.1±1.6 |
| レミニールOD錠8mg | 349.2±78.1 | 50.5±11.1 | 0.9±0.7 | 7.2±1.9 |
(Mean±S.D., n=27)
血漿中ガランタミン濃度推移（水あり投与）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→48hr (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
t1/2 (hr) |
|
| ガランタミンOD錠8mg「ニプロ」 | 427.6±98.5 | 61.5±13.1 | 1.0±0.3 | 7.2±1.8 |
| レミニールOD錠8mg | 438.5±120.2 | 61.8±12.8 | 1.0±0.4 | 7.0±1.7 |
(Mean±S.D., n=28)
血漿中ガランタミン濃度推移（水なし投与）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事による影響
健康成人に4mg錠を空腹時又は食後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して食後投与ではtmaxにわずかな遅れがみられたが、Cmax及びAUCに差は認められなかった8)。
16.3 分布
- 16.3.1血漿蛋白結合率
ヒト血漿蛋白結合率：ガランタミン17.8%（in vitro、平衡透析法100ng/mL）9)
16.4 代謝
代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP2D6及びCYP3A410),11)
16.5 排泄
健康成人に4mg及び8mg錠を単回経口投与したとき、投与後24時間までに尿中に排泄された未変化体は投与量の約13～15%であった。なお、健康成人に3H-ガランタミン4mgを内用液として単回経口投与したとき、投与後7日までに投与放射能の93.4%が尿中に、3.8%が糞便中に排泄された。3),12)（外国人データ）
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1高齢者での成績
健康高齢者に4mg錠を単回経口投与（空腹時）したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0時間でCmaxに達し、8.7時間のt1/2で低下した。なお、Cmax（34.4±7.8ng/mL）及びAUC∞（296±50.5ng・h/mL）は、健康成人と比較して高値であった。13)
- 16.6.2肝機能障害による影響
中等度の肝機能障害被験者に4mg錠を単回経口投与したとき、正常肝機能被験者及び軽度肝機能障害被験者と比較してCL/Fの低下（約23%）及びt1/2の延長（約30%）が認められた。なお、母集団薬物動態解析の結果、肝障害のある患者での用量調節の必要性が示唆された。14),15),16)（外国人データ）
| 肝機能注1） | Cmax （ng/mL） |
tmax注2） （h） |
AUC∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
CL/F （mL/分） |
|---|---|---|---|---|---|
| 正常 （N=8） |
22.3±6.8 | 1.0（0.5-2.0） | 208±47 | 8.1±1.5 | 334±66 |
| 軽度障害 （N=8） |
19.0±5.0 | 1.7（0.5-3.0） | 205±40 | 8.2±1.0 | 336±63 |
| 中等度障害 （N=8） |
22.8±7.6 | 1.4（0.5-4.0） | 277±74注3） | 10.5±1.5注3） | 258±65注3） |
| 重度障害 （N=1） |
20.9 | 1.0 | 358 | 12.0 | 186 |
注1）Child-Pugh分類を肝機能の指標とした軽度（A）、中等度（B）及び重度（C）の肝機能障害被験者 注2）中央値（範囲） 注3）正常肝機能被験者と比較したときのp値：AUC∞: p=0.051、 t1/2： p=0.003、CL/F： p=0.061
- 16.6.3腎機能障害による影響
中等度及び重度の腎機能障害被験者に8mg錠を単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、正常腎機能被験者と比較してAUC∞の増加、t1/2の延長、CLRの低下及び尿中排泄率の減少が認められた。なお、tmax及びCmaxに差は認められなかった。17),18)（外国人データ）
| 腎機能注1） | Cmax （ng/mL） |
tmax注2） （h） |
AUC∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
CLR （mL/分） |
|---|---|---|---|---|---|
| 正常 （N=8） |
38.7±8.1 | 2.0 （1.0-4.0） |
419±94 | 7.7±1.7 | 71.8±21.5 |
| 中等度障害 （N=8） |
42.0±8.5 | 1.5 （0.5-2.1） |
577±212 | 10.5±4.1 | 39.7±18.0注3） |
| 重度障害 （N=9） |
43.0±11.6 | 2.1 （0.5-5.0） |
698±247注3） | 11.9±2.6注3） | 19.9±5.5注4） |
注1）クレアチニンクリアランスを腎機能の指標とした正常腎機能被験者［70mL/分/1.73m2以上］、並びに中等度［30～60mL/分/1.73m2］及び重度［5～29mL/分/1.73m2］の腎機能障害被験者 注2）中央値（範囲） 注3）正常腎機能被験者と有意差あり（p<0.01） 注4）正常腎機能被験者と有意差あり（p<0.001）
16.7 薬物相互作用
健康成人を対象とした薬物相互作用の検討結果を示す。（外国人データ）
-
16.7.1ガランタミンの薬物動態に対する他剤の影響
-
(1)パロキセチン併用時の血中濃度
パロキセチン併用（20mg/日反復経口投与）により、ガランタミン16mg/日及び24mg/日投与時の血漿中ガランタミンのCmax,ssはそれぞれ31%及び37%増加、AUCτ,ssはそれぞれ45%及び48%増加した1)。
16.8 その他
- 〈ガランタミンOD錠4mg「ニプロ」〉
ガランタミンOD錠4mg「ニプロ」は、ガランタミンOD錠8mg「ニプロ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた19)。
- 〈ガランタミンOD錠12mg「ニプロ」〉
ガランタミンOD錠12mg「ニプロ」は、ガランタミンOD錠8mg「ニプロ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた20)。