ガバペン錠400mg

18.1 作用機序

ガバペンチンの抗けいれん作用の作用機序は不明であるが、ガバペンチンはGABA関連受容体を含めて各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合せず、既存のてんかん薬とは異なる機序で抗けいれん作用を発現することが示唆されている。電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニット33) に結合して前シナプスでカルシウムの流入を抑制し34) 、興奮性神経伝達物質の遊離を抑制すること34) が寄与しているものと考えられている。また、脳内GABA量を増加させること35) が認められたが、その寄与は不明である。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1電撃けいれんモデルにおける抗けいれん作用

ガバペンチンは、マウス及びラットにおける最大電撃による強直性伸展けいれんを用量依存的に抑制した。また、ガバペンチンはフェニトイン、カルバマゼピン及びバルプロ酸のマウスにおける最大電撃けいれん抑制作用のED50値を減少させた36) 。

2. 18.2.2薬物誘発モデルにおける抗けいれん作用

ガバペンチンは、ペンチレンテトラゾール、ビククリン、ピクロトキシン、ストリキニーネ及びチオセミカルバジド誘発強直性伸展けいれんを抑制した。また、ペンチレンテトラゾール誘発間代性けいれんも抑制したが、ビククリン及びピクロトキシン誘発間代性けいれんを抑制しなかった36) 。

3. 18.2.3キンドリングモデルにおける抗けいれん作用

ガバペンチンは、海馬キンドリングラットにおいて、けいれん発作行動を改善し、後発射持続時間を短縮した36) 。

4. 18.2.4遺伝動物モデルにおける抗けいれん作用

ガバペンチンは、マウスの聴原発作及びスナネズミの反射性てんかんを抑制した。一方、ラット欠神発作（小発作）及びヒヒ光原性ミオクロニー発作には効果を示さなかった36) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人に、ガバペンチン200、400、600及び800mg（各投与量6例）を空腹時に単回経口投与した時、投与後約3時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は6～7時間であった4) 。

各投与量6例、平均値（変動係数%） Cmax：最高血漿中濃度 AUC0-∞：血漿中濃度－時間曲線下面積 Tmax：最高血漿中濃度到達時間 T1/2：血漿中濃度半減期

2. 16.1.2反復投与

健康成人（各投与量6例）にガバペンチンを1回600及び800mg 1日3回6日間反復経口投与した時、投与後2日までに定常状態に達し、最終投与後の消失半減期の平均値（変動係数%）はそれぞれ5.38時間（11.9）及び5.87時間（12.3）であった5),6) 。

16.2 吸収

1. 16.2.1生物学的同等性

アジア人健康成人26例にガバペンチン200mg（シロップ又は錠）を空腹時単回投与したとき、ガバペンチンの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。ガバペンシロップ200mgとガバペン錠200mgは生物学的に同等であることが確認された7) 。

平均値（変動係数%） a：シロップ/錠

2. 16.2.2食事の影響

健康成人19例において、絶食時及び食後にガバペンチン400mgを錠剤として単回経口投与した時のCmaxはそれぞれ3.650及び3.800μg/mL、AUC0-48は35.41及び35.27μg・h/mLであった。絶食時及び食後投与後の薬物動態に差は認められなかった8) 。

16.3 分布

1. 16.3.1健康成人12例を対象にガバペンチン150mgを静脈内単回投与した時の分布容積の平均値（変動係数%）は、57.7L（10.9）であり、ほぼ体水分量と一致した9) 。ガバペンチンは血球にも移行し、血漿中濃度に対する全血中濃度の比は、0.83であった10) （外国人データ）。

2. 16.3.2てんかん患者において、定常状態の投与前値（トラフ値）ではガバペンチンの脳脊髄液中濃度／血漿中濃度比が約20%であった11) （外国人データ）。

3. 16.3.3ガバペンチンの血漿蛋白結合率は、2.0～10.0μg/mLの血漿中濃度範囲において3%未満であった（in vitro試験）12) 。

16.4 代謝

1. 16.4.1ガバペンチンは、ほとんど代謝を受けない9),10) 。ガバペンチンは、薬物代謝酵素を誘導しない13) 。

2. 16.4.2 In vitro試験において、ガバペンチン171μg/mL（1mM、3600mg/日投与時の定常状態のCmaxの約16倍）でCYP2A6にわずかな阻害（14～30%）が認められた。CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4に対する阻害は認められなかった14) 。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人12例を対象に、ガバペンチン150mgを静脈内単回投与した時の全身クリアランスの平均値（変動係数%）は、116.2mL/min（9.9）で、糸球体ろ過速度と一致した。この時の未変化体の尿中排泄率はほぼ100%であった9) （外国人データ）。

2. 16.5.2健康成人（各投与量6例）にガバペンチンを空腹時に単回経口投与した時の尿中排泄率の平均値（変動係数%）は、投与量200、400、600及び800mgで、それぞれ70.1（11.0）、42.1（30.2）、46.4（14.7）及び41.2%（15.5）であった4) 。

3. 16.5.3健康成人（各投与量6例）に、ガバペンチンを1回600及び800mg 1日3回反復経口投与したところ、累積尿中排泄率は投与後2日までにほぼ一定となった5),6) 。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者（成人）

2. (1)腎機能の異なる被験者20例を対象に、ガバペンチン400mgを単回経口投与した時、腎機能の低下に従って消失半減期が延長しAUC0-∞が増加した15) （外国人データ）。

投与量：400mg（単回）、平均値（変動係数%） CLr：腎クリアランス

2. (2)腎機能の異なる被験者8例（クレアチニンクリアランス：5.50～41.4mL/min）を対象に、ガバペンチン400mgを単回経口投与し、国内健康成人男性被験者（クレアチニンクリアランス≥60mL/min）を対象とした薬物動態試験（19例）及び外国における腎機能の薬物動態に及ぼす影響を検討した試験の結果（クレアチニンクリアランス≥5mL/min、57例）と合わせて評価した。国内試験における腎機能低下者（クレアチニンクリアランス≤59mL/min）のCmaxは、外国試験と比較して高い傾向を示したが、AUC0-∞は外国試験と類似した。

CLCR：クレアチニンクリアランス b：クレアチニンクリアランスは、24時間クレアチニンクリアランスを用いた。ただし国内健康成人男性被験者（クレアチニンクリアランス≥60mL/min）を対象とした薬物動態試験のデータに関しては、Cockcroft and Gaultの換算式を用いた。

3. (3)腎機能障害のある患者に投与した時の本薬の血漿中濃度シミュレーション結果

被験者838例（うち日本人146例）から構築した母集団薬物動態モデル16) より算出した腎機能障害患者（CLCR：5～59mL/min）に［7.用法及び用量に関連する注意］に従って投与した時の推定血漿中ガバペンチン濃度推移（腎機能のみを変動要因としたシミュレーション）は、CLCRが5mL/minの被験者ではCLCR60～120mL/minの被験者に投与した時よりも高い傾向が認められたが、それ以外の腎機能障害の患者ではCLCRが60～120mL/minの被験者に投与した時とほぼ一致した。

2. 16.6.2血液透析患者（成人）

3. (1)無尿症患者11例にガバペンチン400mgを単回経口投与した時、3時間の血液透析により血漿中ガバペンチン濃度は約39%減少した。その時の透析クリアランスは142mL/minであった17) （外国人データ）。

4. (2)週3回の血液透析を受けている日本人てんかん患者1例（CLCR＝7.49mL/min）にガバペンチンを1回300mg 1日2回投与したときの血漿中ガバペンチン濃度の実測値は、母集団薬物動態モデルより算出した予測値と比較して高かった18) 。

5. (3)血液透析を受けている患者に投与した時の本薬の血漿中濃度シミュレーション結果

被験者838例（うち日本人146例）から構築した母集団薬物動態モデル16) 及び透析クリアランス（142mL/min）より算出した透析患者に［7.用法及び用量に関連する注意］に従って投与した時の推定血漿中ガバペンチン濃度推移（腎機能のみを変動要因としたシミュレーション）は、CLCRが60～120mL/minの被験者に投与した時とほぼ一致した。

3. 16.6.3小児

1ヵ月～12歳の健康な小児に、ガバペンチン約10mg/kgを単回経口投与した時、5歳未満の小児におけるAUC0-∞は5歳以上と比較して約30%低かった（外国人データ）。

平均値（変動係数%） Cmax：最高血漿中濃度 AUC0-∞：血漿中濃度－時間曲線下面積 Tmax：最高血漿中濃度到達時間 T1/2：血漿中濃度半減期

4. 16.6.4高齢者

年齢が20～80歳の健康被験者36例にガバペンチン400mgを単回経口投与した時のクリアランスは、加齢とともに低下した。加齢に伴うクリアランスの低下は腎機能の低下によるものと考えられた19) （外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1制酸剤

健康成人16例を対象に制酸剤（水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウムを含有）及びガバペンチン（400mg）を同時に単回経口投与した時、ガバペンチンのCmax及びAUC0-∞は、ガバペンチン単独投与と比較してそれぞれ17及び20%減少した。ガバペンチンを制酸剤投与前2時間に投与した時のガバペンチンのCmax及びAUC0-∞は、ガバペンチン単独投与と比較してそれぞれ12及び19%減少した。ガバペンチンを制酸剤投与後2時間に投与した時のガバペンチンのCmax及びAUC0-∞は、ガバペンチン単独投与と比較してそれぞれ5及び11%減少した2) （外国人データ）。

2. 16.7.2フェニトイン

フェニトイン単剤療法中のてんかん患者8例を対象にガバペンチンを反復経口投与（1回400mg 1日3回投与）した時、ガバペンチンはフェニトインの血漿中濃度（トラフ値）に影響を及ぼさず、またフェニトインもガバペンチンの薬物動態に影響を与えなかった20) （外国人データ）。

3. 16.7.3カルバマゼピン

カルバマゼピン単剤療法中のてんかん患者12例を対象にガバペンチンを反復経口投与（1回400mg 1日3回投与）した時、ガバペンチンはカルバマゼピン及びその代謝物（10,11-エポキシド体）の血漿中濃度（トラフ値）に影響を及ぼさず、またカルバマゼピンもガバペンチンの薬物動態に影響を与えなかった21) （外国人データ）。

4. 16.7.4バルプロ酸

バルプロ酸単剤療法中のてんかん患者14例を対象にガバペンチンを反復経口投与（1回400mg 1日3回投与）した時、ガバペンチンはバルプロ酸の血清中濃度（トラフ値）に影響を及ぼさず、またバルプロ酸もガバペンチンの薬物動態に影響を与えなかった22) （外国人データ）。

5. 16.7.5フェノバルビタール

健康成人14例を対象にフェノバルビタール（90mg/日）及びガバペンチン（1回300mg 1日3回投与）を反復経口投与した時、ガバペンチンはフェノバルビタールの血漿中濃度（トラフ値）に影響を及ぼさず、またフェノバルビタールもガバペンチンの薬物動態に影響を与えなかった23) （外国人データ）。

6. 16.7.6モルヒネ

健康成人12例を対象に、モルヒネ（徐放性カプセル60mg単回投与）をガバペンチン投与（600mg単回投与）の2時間前に投与した時、ガバペンチンのCmax及びAUCは、ガバペンチン単独投与と比較してそれぞれ24%及び44%増加したとの文献報告がある。モルヒネの薬物動態パラメータは、モルヒネ投与の2時間後にガバペンチンを投与しても影響を受けなかった3) （外国人データ）。

7. 16.7.7プロベネシド

健康成人12例を対象に、プロベネシド（1000mg単回投与）をガバペンチン投与（200mg単回投与）の1時間前に投与した時、ガバペンチンのCmax及びAUC0-∞は、ガバペンチン単独投与と比較してそれぞれ9.2%及び12.7%増加し、プロベネシドはガバペンチンの薬物動態に影響を与えなかった24) （外国人データ）。

8. 16.7.8シメチジン

健康成人12例を対象にシメチジン（1回300mg 1日4回投与）及びガバペンチン（400mg）を同時に単回経口投与した時、ガバペンチンのCmax及びAUC0-∞は、ガバペンチン単独投与と比較してそれぞれ6%減少及び17%増加したが、この差は臨床上問題となる差ではないと考えられた25) （外国人データ）。

9. 16.7.9経口避妊薬（ノルエチステロン及びエチニルエストラジオールの合剤）

健康成人女性13例を対象に経口避妊薬（ノルエチステロン2.5mg及びエチニルエストラジオール50μgの合剤1日1回投与）とガバペンチン（1回400mg 1日3回投与）を同時に経口投与した時、ガバペンチン併用時のノルエチステロンのCmax及びAUC0-24は、ガバペンチン非併用時と比較してそれぞれ13%及び3%増加し、ガバペンチンはノルエチステロンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。また、ガバペンチン併用時のエチニルエストラジオールのCmax及びAUC0-24は、ガバペンチン非併用時と比較してそれぞれ9%及び6%増加し、ガバペンチンはエチニルエストラジオールの薬物動態に影響を及ぼさなかった26) （外国人データ）。

10. 16.7.10ナプロキセン

健康成人18例を対象に、ナプロキセン（250mg）及びガバペンチン（125mg）を同時に単回経口投与した時、ナプロキセンのCmax及びAUC0-∞はナプロキセン単独投与と比較してそれぞれ1%増加及び1.9%減少し、ガバペンチンはナプロキセンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。 ナプロキセン併用時のガバペンチンのCmax及びAUC0-∞は、ガバペンチン単独投与と比較してそれぞれ14%及び12%増加し、この差は臨床上問題となる差ではないと考えられた27) （外国人データ）。