カンデサルタン錠2mg「ツルハラ」

18.1 作用機序

カンデサルタン シレキセチルの降圧作用は、生体内で吸収過程において速やかに加水分解され活性代謝物カンデサルタンとなり、主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡタイプ1（AT1）受容体においてアンジオテンシンⅡと拮抗し、その強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下による。さらに、AT1受容体を介した副腎でのアルドステロン遊離に対する抑制作用も降圧作用に一部関与していると考えられる31),32),33)（in vitro、in vivo（ラット））。

18.2 レニン-アンジオテンシン系に及ぼす影響

高血圧症患者74例（本態性高血圧症56例、腎障害を伴う高血圧症患者18例）を対象に、カンデサルタン　シレキセチル1日1回1～12mgの反復投与試験の結果、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及び血漿アンジオテンシンⅡ濃度の上昇がみられている4),10),11),17),18)。

18.3 心血行動態、腎機能及び脳血流量に及ぼす影響

本態性高血圧症患者10例を対象に、カンデサルタン　シレキセチル1日1回2～8mgの反復投与の結果、収縮期血圧、拡張期血圧の低下、左室心筋重量、末梢血管抵抗の減少がみられた他には、心拍出量、左室駆出分画等の心機能値には影響がみられない。本態性高血圧症患者11例にカンデサルタン　シレキセチル1日1回2～8mgの反復投与の結果、降圧時にも腎血管抵抗、腎血流量、糸球体濾過値に影響はみられず、脳血管障害を有する本態性高血圧症患者15例に、カンデサルタン　シレキセチル1日1回2～8mgの反復投与の結果、降圧時にも脳血流量に影響はみられない34),35),36)。

18.4 慢性心不全患者の心血行動態等に及ぼす影響

慢性心不全の患者を対象に、カンデサルタン　シレキセチル1日1回4mgを2～4週間投与し、その後1日1回8mgを24週間投与した二重盲検比較試験（プラセボ対照）の結果、アンジオテンシン変換酵素阻害剤で治療されているか、あるいは治療されたことがある患者に対しアンジオテンシン変換酵素阻害剤に替えてカンデサルタン　シレキセチル又はプラセボを投与した場合、カンデサルタン　シレキセチル投与群でカンデサルタン　シレキセチル投与前に比し駆出分画の有意な増加及び心胸郭比の有意な減少がみられている。また、カンデサルタン　シレキセチル投与群でプラセボ投与群に比し駆出分画の有意な増加及び心胸郭比の有意な減少がみられている37)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

本態性高血圧症患者8例（38～68歳）に、1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した時、いずれも血中には活性代謝物のカンデサルタン及び非活性代謝物M-Ⅱが検出されるが、未変化体はほとんど検出されない。1日目（初回投与後）及び9日目（7日間反復投与後）のカンデサルタンの血中濃度は、投与4～6時間後にピークに達した後、徐々に低下する4)。

a）コンパートメントモデルにより推定した。　　　　　　　　　　　　　（平均値±標準偏差、n=8） b）n=7

2. 16.1.2血中カンデサルタン濃度測定値を用いたPopulation Pharmacokinetics（PPK）解析

健康成人男子延べ168例、本態性高血圧症及び高齢本態性高血圧症患者延べ30例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例、計224例から得られた2,886時点の血中カンデサルタン濃度測定値を用いて、性、年齢、体重、肝機能指標（AST、ALT）、腎機能指標（血清クレアチニン、BUN）、血中アルブミン値及び高血圧の有無とカンデサルタンのクリアランス、分布容積、相対的バイオアベイラビリティとの関連性を検討した結果、肝障害患者（AST値>40又はALT値>35）におけるクリアランスが45%低下することが推定されている5)。

1. 16.1.3生物学的同等性試験

〈カンデサルタン錠8mg「ツルハラ」〉

カンデサルタン錠8mg「ツルハラ」とブロプレス錠8を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（カンデサルタン シレキセチルとして8mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中カンデサルタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について 90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤生物学的同等性が確認された6)。

mean±S.D. ( n=20 )

〈カンデサルタン錠12mg「ツルハラ」〉

カンデサルタン錠12mg「ツルハラ」とブロプレス錠12を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（カンデサルタン シレキセチルとして 12mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中カンデサルタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。

mean±S.D. ( n=16)

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

［14C］カンデサルタンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、ともに99%以上である8)（in vitro）。

16.4 代謝

カンデサルタン シレキセチルはカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物カンデサルタンに代謝され、さらに一部がCYP2C9により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、本態性高血圧症患者にカンデサルタン　シレキセチルを投与したときのM-Ⅱの血中濃度及び尿中排泄率はカンデサルタンの血中濃度及び尿中排泄率に比べ低く、CYP2C9の遺伝的多型によるカンデサルタンの血中濃度への影響は少ないと考えられる5)。 また、カンデサルタンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4の代謝活性を阻害しない9)（in vitro）。

16.5 排泄

本態性高血圧症患者（38～68歳）8例、高齢本態性高血圧症患者（65～70歳）6例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した時、いずれも尿中には未変化体は検出されず、活性代謝物のカンデサルタン及び非活性代謝物M-Ⅱが排泄される。投与24時間までの尿中カンデサルタン及びM-Ⅱの総排泄率は本態性高血圧症患者で11～12%、高齢本態性高血圧症患者では10～12%、肝障害を伴う高血圧症患者で約10～11%であり、ほとんど差は認めない。腎障害を伴う高血圧症患者の尿中排泄率は、血清クレアチニン3.0mg/dL以上の患者では1日目1.1%、9日目1.8%で、血清クレアチニン1.5mg/dL未満の腎機能正常例では1日目6.8%、9日目9.3%であった。 以上の反復投与時の血中濃度、尿中排泄率からみて、本態性高血圧症患者、高齢本態性高血圧症患者、肝障害を伴う高血圧症患者及び腎障害を伴う高血圧症患者ともに蓄積性は認められないと考えられる4),10),11),12)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎障害患者

腎障害（血清クレアチニン：0.6〜3.6mg/dL）を伴う高血圧症患者18例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した場合、血中濃度は本態性高血圧症患者の場合とほとんど差は認められない11)。

2. 16.6.2肝障害患者

肝障害（ICGR15：15.0～28.0%）を伴う高血圧症患者8例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した場合、血中濃度は本態性高血圧症患者の場合とほとんど差は認められない12)。

3. 16.6.3高齢者

高齢本態性高血圧症患者（65～70歳）6例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した場合、血中濃度は本態性高血圧症患者の場合とほとんど差は認められない10)。

16.7 薬物相互作用

メチルジゴキシン使用中の慢性心不全患者（54～74歳）5例にカンデサルタン　シレキセチル1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した時においても、血中ジゴキシン濃度はカンデサルタン　シレキセチル非投与時に比較して増加は認められない。また、カンデサルタンの血中濃度は本態性高血圧症患者にカンデサルタン　シレキセチルを単独投与した場合とほとんど差は認められない13)。

16.8 その他

• ＜カンデサルタン錠2mg「ツルハラ」＞

カンデサルタン錠2mg「ツルハラ」は、カンデサルタン錠8mg「ツルハラ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた14)。

• ＜カンデサルタン錠4mg「ツルハラ」＞

カンデサルタン錠4mg「ツルハラ」は、カンデサルタン錠8mg「ツルハラ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた15)。