カレトラ配合内用液

18.1 作用機序

本剤はロピナビルとリトナビルの配合剤である。ロピナビルはHIVプロテアーゼの活性を阻害し、HIVプロテアーゼによるgag-polポリ蛋白質の開裂を抑制することで、感染性を持つ成熟したHIVの産生を抑制する。リトナビルは、CYP3Aによるロピナビルの代謝を競合的に阻害し、ロピナビルの血中濃度の上昇をもたらす。 本剤の抗ウイルス活性は、ロピナビルによるものである。 本剤はHIVプロテアーゼに対する選択的親和性を有し、ヒトのアスパルティックプロテアーゼに対してはほとんど阻害作用を示さない。

18.2 抗ウイルス作用

HIV標準株による感染後早期のリンパ芽球細胞株及び臨床分離株に感染した末梢血リンパ球細胞におけるロピナビルの抗ウイルス作用を検討した。ヒト血清非存在下では、5種類のHIV-1標準株に対するロピナビルの平均EC50は10～27nM（0.006～0.017μg/mL）であり8)、6種類のHIV-1臨床分離株に対するロピナビルの平均EC50は4～11nM（0.003～0.007μg/mL）であった。50%ヒト血清存在下ではHIV-1標準株に対するロピナビルの平均EC50は65～289nM（0.04～0.18μg/mL）であり、7～11倍の効力低下がみられた（in vitro）。

18.3 薬剤耐性

ロピナビルに対する感受性が低下したHIV-1変異株を分離し、ロピナビル単独、あるいは臨床投与時の血中濃度でのロピナビルとリトナビルの存在下にHIV-1のin vitro継代培養を行った。継代培養で分離された株の表現型と遺伝子型を検討したところ、リトナビルの存在はロピナビル耐性株の出現に影響を及ぼさないことが示唆された（in vitro）。

1. 18.3.1交差耐性

HIVプロテアーゼ阻害薬（PI）間で観察される交差耐性は多様であった。本剤の治療によってロピナビルに対する感受性が低下したウイルスの交差耐性に関する情報はほとんど得られていない。 ロピナビルに対する表現型耐性の増加を認めたPI使用歴のある4例から得られた分離株は本剤投与前からリトナビル、インジナビル、ネルフィナビルに対する交差耐性が維持されていたか、本剤投与後に交差耐性を獲得した。リバウンドしたすべてのウイルスはアンプレナビルに対する感受性を十分に維持していたか、弱い感受性の低下が認められたにとどまった（ロピナビルの最大99倍と比較し、アンプレナビルでは最大8.5倍）。ウイルスのリバウンドを経験した被験者のうち、サキナビルの使用経験のない被験者由来の2株は、サキナビルに対する感受性を維持していた。

2. 18.3.2ロピナビル・リトナビルを含む併用療法を開始した抗レトロウイルス療法経験患者における抗ウイルス作用減少と遺伝子型との関連

HIVプロテアーゼにアミノ酸置換（L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T、I84V）が3以上存在すると本剤のウイルス学的反応に影響を及ぼすことがわかっている。複数の本剤臨床試験におけるHIVプロテアーゼ阻害薬（PI）耐性変異数と併用療法におけるウイルス学的反応との関係は以下の通りであった。

1．本分析で検討した置換には、L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T、I84Vが含まれる 2．IDV43%、NFV42%、RTV10%、SQV15% 3．IDV41%、NFV38%、RTV4%、SQV16% 4．IDV86%、NFV54%、RTV80%、SQV70%

3. 18.3.3HIVプロテアーゼ阻害薬（PI）既使用例における抗ウイルス作用

ロピナビルに対するin vitro感受性低下の臨床的意義を検討するため、複数のPIによる治療にもかかわらず血中HIV RNA量が1,000 copies/mLを超えた患者56名に対し本剤を投与し、ウイルスの遺伝子型と表現型を評価した。開始時に分離した56株に対するロピナビルのEC50は、野性株に対するEC50の0.5～96倍であった。48週間にわたり本剤、エファビレンツ及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬を投与した後、血中HIV RNA量が400 copies/mL以下となった患者は、開始時ロピナビル感受性が10倍以下、10倍超～40倍未満、及び40倍以上の患者群でそれぞれ93%（25/27）、73%（11/15）、25%（2/8）であった。また、これら開始時ロピナビル感受性患者群で血中のHIV RNA量が50 copies/mL以下となった患者は、それぞれ81%（22/27）、60%（9/15）、25%（2/8）であった。

4. 18.3.4本剤投与中の耐性ウイルスの選択

227例の抗レトロウイルス療法未経験者及びHIVプロテアーゼ阻害薬（PI）既使用例を対象にした第Ⅱ相臨床試験では、12～100週間にわたり本剤を服用した後にウイルス量が定量可能（>400 copies/mL）であった患者のうち4例の分離株は、試験開始時の分離株に比べ、ロピナビルに対する感受性が著しく低下していた。試験開始時におけるこれら患者4例すべての分離株には、PI耐性に関連する変異が少なくとも4箇所認められた。また、ウイルスリバウンド後では、全ての分離株で変異数が増加しており、PI耐性に関連する変異も含まれていた。しかし、現時点ではデータが不十分なため本剤投与患者における変異パターンがロピナビルによるものかどうかは同定できていない。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

• 〈HIV陽性患者〉

ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BIDを投与したHIV陽性患者におけるロピナビルの定常期血中濃度は、リトナビル濃度の15～20倍であった。（ロピナビルの各パラメータ：AUC=160μg・hr/mL、Cmax=9.58±4.41μg/mL、Cmin=3.83±3.44μg/mL、Tmax=3±2hr、T1/2=平均5～6時間、見かけの経口クリアランス（CL/F）=6.4±4.4L/hr）リトナビルの血中濃度は、リトナビル600mg BIDを投与した場合の血中濃度の7%未満であった。ロピナビルのin vitro EC50は、リトナビルの約10分の1である。 HIV陽性成人患者21名に対し、ロピナビル・リトナビル400mg・100mgを1日2回、3～4週間にわたり投与した場合のロピナビルとリトナビルの定常状態血中濃度の平均値を下図に示す（外国人データ）。

• 〈健康被験者及びHIV感染症患者〉

男性健康被験者及びHIV感染症患者に対しリトナビルの併用の有無によりロピナビルの薬物動態を検討したところ、健康被験者－患者間で差を認めなかった。健康被験者及びHIV感染症患者を対象とした複数の臨床試験ではロピナビルの血中濃度は投与開始から約10～14日で定常状態に到達した（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事が経口投与に及ぼす影響

健康被験者で脂肪含量が中等度の食事（500～682kcal、22.7～25.1%は脂肪由来）の後にロピナビル・リトナビル3カプセル（400mg・100mg）を単回投与した場合、ロピナビルのAUCが48%、Cmaxが23%上昇した（空腹時投与との比較）。高脂肪食（872kcal、55.8%が脂肪由来）の摂取後のカプセル剤投与ではAUCは97%、Cmaxは43%上昇した（空腹時投与との比較）。本剤は食後投与すること（外国人データ）。

16.3 分布

定常期におけるロピナビルの血漿蛋白結合率は約98～99%（血漿遊離分画（Fu）：約1～2%）である。ロピナビルは、α1-酸性糖蛋白質（AAG）とアルブミンに結合するが、親和性はAAGの方が高い2)。ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BIDの投与後に認められる濃度範囲では、定常期におけるロピナビルの血漿蛋白結合率は一定であり、健康被験者とHIV陽性患者との間に差は認められていない（外国人データ）。

16.4 代謝

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で、ロピナビルは主に酸化代謝を受けることが示された。ロピナビルはCYPのアイソザイムのうち、主としてCYP3Aにより代謝される。リトナビルはCYP3Aと強い親和性を示し、CYP3Aによるロピナビルの代謝を阻害するためロピナビルの血中濃度が上昇する。健康被験者に14C標識ロピナビルを用いたロピナビル・リトナビル400mg・100mgを単回投与した場合、血中放射活性の89%が未変化体に由来した。ロピナビルの酸化代謝物は、ヒトでは少なくとも13種類認められている。4-oxo体及び4-水酸化体のエピマー各2種が抗ウイルス活性をもつ代謝物であるが、その量は血中の総放射活性物量のごく一部である。リトナビルは代謝酵素を誘導して自らの代謝を誘導するため、ロピナビルの代謝も誘導すると考えられる3),4)。

16.5 排泄

健康被験者に14C標識ロピナビル・リトナビルの400mg・100mgを単回経口投与した場合、10.4±2.3%が尿中へ、82.6±2.5%が糞中へ排泄された。また、未変化体約2.2%が尿中へ、19.8%が糞中へ排泄された（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1軽度～中等度の肝機能障害患者

HIVとHCVに感染している軽度～中等度の肝機能障害患者（n=12）と肝機能障害のないHIV感染症患者（n=12）に対する薬物動態臨床試験（ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BID）において、肝機能障害患者群では非肝機能障害患者群と比較して、ロピナビルのAUCが約30%、Cmaxが約20%上昇し、蛋白結合率は低下した（HIV・HCV感染患者：99.09%、HIV・非肝機能障害患者：99.31%）。なお、重度の肝機能障害患者における臨床試験は行われていない5)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1in vitro試験

本剤は、主としてCYP3Aにより代謝される。本剤に含まれるリトナビルはCYP3Aと特に強い親和性を示し、主にCYP3A（3A4、3A5、3A7）で代謝される薬剤の代謝を競合的に阻害する。臨床用量で得られる濃度の範囲ではCYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6、CYP1A2を阻害しない。

2. 16.7.2薬物相互作用臨床試験

本剤と併用する可能性の高い薬剤について、それら薬剤の薬物動態への影響を以下に示す。

特に断りのない限りすべて健康被験者におけるカプセル剤又は液剤の試験である 1．リトナビルの薬物動態はエファビレンツ併用の影響を受けない 2．HIV陽性成人患者の試験 3．HIV陽性患児（6ヵ月齢～12歳）の試験 4． 漸増投与800・200BID（533・133BID×1日、667・167BID×1日、800・200BID×7日）と400・100 BID×10日との比較 5． 漸増投与400・400BID（400・200BID×1日、400・300BID×1日、400・400BID×7日）と400・100 BID×10日との比較 6．標準用量の本剤との併用は推奨されない ＊ 平行法による検討（n：ロピナビル・リトナビル＋併用薬投与例、ロピナビル・リトナビル単独投与例） † 錠剤による試験 注）本剤の承認最大用量は400mg・100mgを1日2回投与である。

特に断りのない限りすべて健康被験者におけるカプセル剤又は液剤の試験である 1．用量補正は行っていない 2．用量補正後の合計 ＊ 平行法による検討（n：ロピナビル・リトナビル＋併用薬投与例、併用薬単独投与例） N/A：データなし

3. 16.7.3他の抗HIV薬との併用

ラルテグラビル：臨床的に影響のある相互作用は認められていない（外国人データ）。