カペシタビン錠300mg「JG」

18.1 作用機序

本薬は消化管より未変化体のまま吸収され、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより5’-DFCRに代謝される。次に主として肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼにより5’-DFURに変換される。更に、腫瘍組織に高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼにより活性体である5-FUに変換され抗腫瘍効果を発揮する31) 。5-FUはFdUMPに代謝され、チミジル酸合成酵素及び5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸と不活性複合体を形成する。その結果チミジル酸合成を抑制することにより、DNA合成を阻害する。また、5-FUはFUTPに代謝され、UTPの代わりにRNAに取り込まれることにより、リボソームRNA及びメッセンジャーRNAの機能を障害すると考えられている32) 。

18.2 抗腫瘍効果

可移植性ヒト乳癌（ZR-75-1、MCF-7、MAXF401、MX-1）、ヒト結腸癌（CXF280、HCT116、LoVo、COLO205）及びヒト胃癌（MKN28、MKN45、GXF97）担癌ヌードマウスに対して抗腫瘍効果が認められた33) 。また、他の抗悪性腫瘍剤との併用により、抗腫瘍効果の増強が認められた34),35) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1A法で投与した場合の血漿中濃度

固形癌患者12名にカペシタビン829mg/m2注1）を食後に単回経口投与したとき、カペシタビン、5’-DFCR、5’-DFUR及び5-FUは、投与後1.1～1.3時間でCmaxに到達し、半減期0.4～0.8時間で減少した。5-FUのAUClastは、5’-DFURの約1/20であった4) 。

（Mean±S.D.,n=12）

また固形癌患者16名に251～1,255mg/m2注1）の投与量で、カペシタビン及び各代謝物のCmax、AUClastは投与量に比例して増加し、初回投与後のカペシタビン及び各代謝物の体内動態は線形性を示すことが示唆された5) 。 注1）承認された用法・用量は体表面積にあわせてA法及びD法では1回900～1,500mgを、B法では1回1,500～2,400mgを、C法では1回1,200～2,100mgを、E法では1回900～1,800mgを1日2回である。

2. 16.1.2B法で投与した場合の血漿中濃度

結腸・直腸癌患者20名にカペシタビン1,250mg/m2を食後1日2回連日経口投与したときの投与1日目注2)のカペシタビン、5’-DFCR、5’-DFUR及び5-FUの血漿中濃度は、投与後1.7～2.3時間でCmaxに到達し、半減期0.55～0.81時間で減少した。投与1日目の5-FUのAUClastは、5’-DFURの約1/30であった。投与14日目の薬物動態パラメータは5-FUを除き、初回投与後の値とほぼ同様であった6),7)。 注2）投与1日目は1,250mg/m2を朝食後に1日1回経口投与した。

（Mean±S.D.）

3. 16.1.3生物学的同等性試験

結腸・直腸癌患者34名にカペシタビン錠300mg「JG」とゼローダ錠300mgを、2剤4期クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（カペシタビンとして300mg）空腹時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。

（Mean±S.D.）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

1. 16.3.1組織内移行性

マウス及びサルに14C標識カペシタビンをそれぞれ198mg/kg及び54mg/kgの用量で単回経口投与したとき、放射能は速やかに吸収された後、体内に広く分布したが、投与後24時間までにそのほとんどが体内より消失した。本薬の吸収、代謝、排泄に関与する消化管、肝臓、腎臓における放射能は高かったが、放射能の脳への移行は低かった9) 。妊娠マウスに14C標識カペシタビン（198mg/kg）を単回経口投与したとき、放射能の胎児への移行が認められた10) 。

2. 16.3.2腫瘍選択的5-FUの生成

ヒト結腸癌HCT116、CXF280及びCOLO205株（カペシタビン感受性）担癌ヌードマウスに本薬（経口投与）、ドキシフルリジン（5’-DFUR、経口投与）及び5-FU（腹腔内投与）を等毒性用量（長期投与時の最大耐量）投与し、経時的に腫瘍組織、筋肉及び血漿中の5-FU量を測定した。本薬投与マウスで腫瘍組織に選択的に高濃度の5-FUが検出された。腫瘍組織5-FU AUCは筋肉及び血漿中の5-FU AUCに比べ本薬投与でそれぞれ22倍及び114～209倍、5’-DFUR投与でそれぞれ6倍及び21～34倍高い値を示した。一方、5-FU投与では、5-FUは腫瘍組織ばかりでなく筋肉及び血漿中にも同様に分布した。本薬投与マウスの腫瘍組織5-FU AUCは5’-DFUR及び5-FU投与マウス腫瘍組織5-FU AUCに比べ、それぞれ3.6～4.3倍及び16～35倍高い値を示した11) 。

16.4 代謝

カペシタビンはカルボキシルエステラーゼにより5’-DFCRに代謝され、さらにシチジンデアミナーゼにより5’-DFURへ変換される。5’-DFURはピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ（PyNPase）（ヒトの場合チミジンホスホリラーゼ、げっ歯類の場合ウリジンホスホリラーゼが関与）により5-FUに変換される12) 。

16.5 排泄

結腸・直腸癌患者20名にカペシタビン1,250mg/m2を経口投与したとき、投与後24時間までに投与量の69～80%に相当する量が尿中へ排泄された。このうち未変化体の尿中排泄率は約3%と低値を示し、FBALは約50%を示した6),7)。 固形癌患者6名に14Cで標識したカペシタビン水溶液2,000mgを食後単回経口投与したとき、7日目までの尿中累積排泄率は投与量の96%に相当し、投与量のほとんどが尿中に排泄された。尿中排泄は、大部分（平均84%）が投与後12時間以内に排泄され、約144時間で完了した。尿中で認められたカペシタビンの代謝物は5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU、FUH2、FUPA及びFBALであり、また血漿中に認められた代謝物は5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU、FUH2及びFBALであった。血漿中及び尿中における総放射能と各化合物の合計がほぼ同様であったことから、血漿中及び尿中に未知代謝物が存在する可能性は低いことが示唆された13) （外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

固形癌患者27名の腎機能をクレアチニン・クリアランスによって、正常（＞80mL/min）、腎機能障害軽度（51～80mL/min）、中等度（30～50mL/min）及び高度（＜30mL/min）に分類し、カペシタビン1,255mg/m2注1)を経口投与した際のカペシタビンとその代謝物のAUCinfは以下のとおりであった14) （外国人データ）。

（Mean±S.D.）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ワルファリン

固形癌患者4名にカペシタビン2,500mg/m2/日を食後1日2回、2週間経口投与、1週間休薬を1コースとした間欠投与を3コース行う前後でそれぞれワルファリンナトリウム20mgを経口投与した。カペシタビン投与前と比較して投与後におけるS-ワルファリン（光学異性体のS体）のAUCinfは57%、INRは91%増加した15) （外国人データ）。

2. 16.7.2その他

ヒト肝ミクロゾーム画分を用いてカペシタビン、5’-DFCR、5’-DFUR、5-FU及びFBALの薬物代謝酵素系（CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4）への影響をin vitroで検討した。その結果、カペシタビンは臨床上で推定される血漿中非結合型薬物濃度（約0.015mM、5.4μg/mL）の7倍に相当する濃度（0.1mM、約36μg/mL）では阻害は認められなかったが、130倍に相当する高濃度（2mM、約700μg/mL）においてCYP2C9、CYP2E1を50%近く阻害した。一方、代謝物については薬物代謝酵素系への直接的な阻害は認められなかった16)。 固形癌患者12名にカペシタビン1,250mg/m2を食後水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムを含む制酸剤と併用投与したとき、カペシタビン及び5’-DFCRのCmaxは単独投与時と比較して14～21%上昇したものの、その他の代謝物に影響は認められなかった17)（外国人データ）。