直接作用型第Xa因子阻害剤（アピキサバン、リバーロキサバン又はエドキサバントシル酸塩水和物）投与中の患者における、生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時の抗凝固作用の中和
Clinical snapshot
オンデキサ静注用200mg
アンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）製剤
添付文書改訂
2025年11月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、直接作用型第Xa因子阻害剤の種類、最終投与時の1回投与量、最終投与からの経過時間に応じて、アンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）として、以下のA法又はB法の用法及び用量で静脈内投与する。
A法：400mgを30mg/分の速度で静脈内投与し、続いて480mgを4mg/分の速度で2時間静脈内投与する。
B法：800mgを30mg/分の速度で静脈内投与し、続いて960mgを8mg/分の速度で2時間静脈内投与する。
使用上の注意
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8.1本剤は、医学的に適切と判断される標準的対症療法の実施とともに使用すること。
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**8.2止血後は、血栓塞栓症のリスクを低減するため、患者の状態を十分に観察し、抗凝固療法の再開の有益性と再出血のリスクを評価した上で、できる限り速やかに適切な抗凝固療法の再開を考慮すること。シミュレーション結果に基づき、本剤投与終了4時間後の時点で、直接作用型第Xa因子阻害剤又は低分子ヘパリンによる本来の抗凝固作用が期待できる。
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8.3ヘパリン抵抗性を示すことがあるので、ヘパリンによる抗凝固が必要な手術・処置の状況下で本剤を投与するにあたっては、本剤投与の要否を慎重に判断すること。
周術期に本剤を使用し、ヘパリン抵抗性を示す症例が国内外で報告されている。その中には、ヘパリンの抗凝固作用が十分に得られず、人工心肺回路が血栓で閉塞し、重篤な転帰に至った症例も認められる。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1血栓塞栓症のリスクの高い患者
*以下のような患者等では血栓塞栓症の危険性が増大するおそれがあるため、本剤投与の可否は治療上の有益性と危険性を考慮して判断すること。
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*出血性イベントの発現前7日以内に乾燥濃縮人プロトロンビン複合体製剤、遺伝子組換え活性型血液凝固第VII因子製剤、全血製剤、新鮮凍結血漿又は血漿分画製剤の投与を受けた患者（臨床試験において除外されている）
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*出血性イベントの発現前2週間以内に血栓塞栓症又は播種性血管内凝固の診断を受けた患者（臨床試験において除外されている）
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*脳卒中、心筋梗塞または心不全の既往を有する患者（海外の臨床試験において、本剤群のこれらの既往を有する患者は、これらの既往を有しない患者に比べ血栓性事象の発現頻度が数値的に高かった）
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 未分画ヘパリン • ヘパリンナトリウム • ヘパリンカルシウム |
ヘパリンの抗凝固作用が減弱し、ヘパリン抵抗性を示すことがある。 | **In vitroデータから、本剤がヘパリン-アンチトロンビンIII複合体に作用し、ヘパリンの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている。未分画ヘパリンの薬理作用（抗凝固活性）に対するオンデキサの影響について評価する健康な参加者又は出血患者を対象とした試験は実施していない。 |
| 低分子ヘパリン • エノキサパリンナトリウム • ダルテパリンナトリウム • パルナパリンナトリウム |
ヘパリンの抗凝固作用が減弱し、ヘパリン抵抗性を示すことがある。 | **In vitroデータから、本剤がヘパリン-アンチトロンビンIII複合体に作用し、ヘパリンの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている。シミュレーション結果に基づき、低分子ヘパリンの抗凝固活性は、本剤投与終了4時間後には本剤の影響を受けないと推定されている。 |
| フォンダパリヌクスナトリウム | フォンダパリヌクスの抗凝固作用が減弱することがある。 | In vitroデータから、本剤がフォンダパリヌクス-アンチトロンビンIII複合体に作用し、フォンダパリヌクスの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| 心停止 | 1%未満 |
| 発熱 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アンデキサネット アルファはヒト第Xa因子の遺伝子組換え改変デコイタンパク質であり、活性部位のセリンをアラニンに置換しているため血液凝固因子としての酵素活性がない。アンデキサネット アルファは高い親和性で直接作用型第Xa因子阻害剤であるアピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンへ結合し、抗凝固活性を中和する4) 。
18.2 直接作用型第Xa因子阻害剤に対する中和効果
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18.2.1アンデキサネット アルファの投与によるアピキサバン、リバーロキサバン及びエドキサバンに対する中和効果について、各種動物モデルを用いて検討した。アピキサバンにより抗凝固状態にあり、かつ外傷性凝固障害下にあるブタ多発性外傷モデルにおいて、アンデキサネット アルファの静脈内注射によりアピキサバンによる抗第Xa因子活性は低下し、創傷後の総出血量は減少した5) 。リバーロキサバンにより抗凝固状態にあるウサギに対し、アンデキサネット アルファを肝臓創傷後に治療的に投与した結果、リバーロキサバンの抗凝固作用を用量依存的に中和し、出血量、抗第Xa因子活性は非抗凝固状態のウサギと同等のレベルにまで減少した6) 。エドキサバンの投与により抗凝固状態にあるウサギに対し、アンデキサネット アルファを肝臓創傷前に予防的に投与した結果、エドキサバンによる抗第Xa因子活性は低下し、出血量は減少した7) 。
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18.2.2アピキサバンの血漿中濃度が定常状態に到達した（アピキサバンとして5mgを1日2回投与）日本人健康成人9例に、アピキサバンの最終投与3時間後にアンデキサネット アルファ（又はプラセボ）をA法で投与したときの抗第Xa因子活性のベースラインに対する平均変化率の推移を以下に示す（各推移の0時間は30mg/分の速度で静脈内投与を終了した時点に該当）2) 。
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18.2.3リバーロキサバンの血漿中濃度が定常状態に到達した（リバーロキサバンとして15mgを1日2回投与）日本人健康成人9例に、リバーロキサバンの最終投与4時間後にアンデキサネット アルファ（又はプラセボ）をB法で投与したときの抗第Xa因子活性のベースラインに対する平均変化率の推移を以下に示す（各推移の0時間は30mg/分の速度で静脈内投与を終了した時点に該当）2) 。
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18.2.4エドキサバンの血漿中濃度が定常状態に到達した（エドキサバンとして60mgを1日1回投与）日本人健康成人12例に、エドキサバンの最終投与3時間後にアンデキサネット アルファ（又はプラセボ）をB法で投与したときの抗第Xa因子活性のベースラインに対する平均変化率の推移を以下に示す（各推移の0時間は30mg/分の速度で静脈内投与を終了した時点に該当）2) 。
18.3 その他
アンデキサネット アルファは、組織因子経路インヒビター（Tissue Factor Pathway Inhibitor、TFPI）への結合を介したTFPIの阻害作用も有し4) 、組織因子（TF）誘導性トロンビン産生を亢進する可能性がある。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
外国人健康成人に本剤400mgもしくは800㎎を単回静脈内投与したときのアンデキサネット アルファの薬物動態パラメータを以下に示す1) 。
| 投与量 （mg） |
例数 | Cmax （μg/mL） |
AUC0-∞ （μg・h/mL） |
t1/2 （h） |
CL （L/h） |
Vss （L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 400 | 49 | 62.4 （13.2） |
62.7 （13.6）a |
3.90 （0.994）a |
6.66 （1.40）a |
9.78 （2.49）a |
| 800 | 50 | 122 （28.1） |
131 （31.2）b |
4.32 （0.806）b |
6.50 （1.79）b |
9.31 （2.96）b |
算術平均値（標準偏差）、a：42例、b：46例 Cmax：最高血漿中濃度、AUC0-∞：投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、t1/2：消失半減期、CL：全身クリアランス、Vss：定常状態における分布容積
直接作用型第Xa因子阻害剤（アピキサバン、リバーロキサバン又はエドキサバン）の血漿中濃度が定常状態に到達した日本人健康成人にアンデキサネット アルファをA法もしくはB法で単回投与したときのアンデキサネット アルファの薬物動態パラメータを以下に示す2) 。
| 直接作用型第Xa因子阻害剤 | 本剤の用法・用量 | 例数 | Cmax （μg/mL） |
AUC0-∞ （μg・h/mL） |
t1/2 （h） |
CL （L/h） |
Vss （L） |
|
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 種類 | 用法・用量 | |||||||
| アピキサバン | 5mg1日2回 | A法 a | 6 | 97.5 （17.1） |
265 （35.8） |
3.57 （0.32） |
3.38 （0.49） |
3.68 （0.53） |
| 10mg1日2回 | A法 d | 6 | 103 （15.7） |
261 （45.8） |
5.70 （7.09） |
3.46 （0.67） |
3.69 （0.94） |
|
| 10mg1日2回 | B法 a | 6 | 139 （14.2） |
364 （8.51） |
11.7 （20.6） |
4.83 （0.11） |
8.44 （8.43） |
|
| リバーロキサバン | 15mg1日2回 | A法 d | 10 | 89.5 （14.6） |
222 （26.5） |
23.3 （45.1） |
4.00 （0.43） |
14.9 （29.1） |
| 15mg1日2回 | B法 b | 6 | 162 （29.6） |
458 （147） |
3.20 （0.51） |
4.10 （1.00） |
4.77 （1.71） |
|
| エドキサバン | 30mg1日1回 | A法 c | 8 | 101 （11.5） |
241 （29.0） |
19.4 （22.3） |
3.71 （0.46） |
6.62 （5.18） |
| 60mg1日1回 | A法 d | 8 | 103 （23.9） |
244 （49.1） |
2.13 （0.61） |
3.74 （0.81） |
3.12 （0.88） |
|
| 60mg1日1回 | B法 a | 8 | 178 （25.4） |
520 （75.9） |
3.62 （0.36） |
3.45 （0.53） |
3.44 （0.37） |
|
| 60mg1日1回 | B法 c | 8 | 168 （24.3） |
479 （59.1） |
4.46 （0.59） |
3.72 （0.44） |
3.71 （0.69） |
算術平均値（標準偏差）、a：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与3時間後、b：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与4時間後、c：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与90分後、d：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与8時間後 Cmax：最高血漿中濃度、AUC0-∞：投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、t1/2：消失半減期、CL：全身クリアランス、Vss：定常状態における分布容積
16.8 その他
- 16.8.1本剤投与終了後に抗凝固薬を投与したときの抗第Xa因子活性の変動薬物動態/薬力学（PK/PD）モデルを用いて、本剤により抗第Xa因子活性を中和した後に、低分子ヘパリン（エノキサパリン40mg）を投与したときの抗第Xa因子活性をシミュレーションした。その結果、本剤投与前の抗凝固薬の用量に関わらず、本剤点滴静注終了から4時間が経過するとエノキサパリンの抗第Xa因子活性は本剤の影響を受けないと推定された。