オングリザ錠5mg

18.1 作用機序

グルカゴン様ペプチド－1（GLP-1）は食事の摂取により腸管から分泌されるホルモンであり、インスリン分泌増強作用及びグルカゴン分泌抑制作用を介して、生体内の血糖恒常性維持に重要な役割を果たす18)。本剤はGLP-1を分解するDPP-4活性を阻害することにより活性型GLP-1の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌促進作用を介して血糖低下作用を発揮する19),20)。

18.2 DPP-4活性阻害作用及び活性型GLP-1濃度増加作用

1. 18.2.1ヒトDPP-4（腎臓由来）活性を阻害し、サキサグリプチン及び主要活性代謝物のKi値は、それぞれ1.3±0.31nmol/L及び2.6±1.0nmol/Lであった21)（in vitro）。

2. 18.2.2正常ラットを用いた経口グルコース負荷試験において、本剤の単回投与により血漿中の活性型GLP-1濃度が上昇した20)。

3. 18.2.32型糖尿病患者において、本剤5mgの1日1回投与により血漿中DPP-4活性が阻害され、血漿中活性型GLP-1濃度が増加した4)。

18.3 耐糖能改善及び食後血糖改善作用

1. 18.3.1肥満かつ耐糖能異常を呈するZucker Fattyラットを用いた経口グルコース負荷試験において、本剤の単回投与により血糖値上昇が抑制された19)。

2. 18.3.2食事療法・運動療法を実施しても血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者において、本剤5mgの1日1回14日間朝食前投与により、朝食後及び夕食後の血糖値上昇が抑制された4)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人（23例）に本剤1注2)、2.5、5mgを空腹時単回経口投与したときのサキサグリプチン及び主要活性代謝物の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである3)。

空腹時単回経口投与したときのサキサグリプチン及び主要活性代謝物の平均血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

平均値±標準偏差 tmax：中央値（最小値、最大値）

平均値±標準偏差 tmax：中央値（最小値、最大値）

また、2型糖尿病患者に本剤5mgを朝食前単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、血漿中のサキサグリプチンは投与後0.8時間で最高血漿中濃度に到達し、消失半減期は7.0時間であった。一方、血漿中の主要活性代謝物は投与後1.0時間で最高血漿中濃度に到達し、消失半減期は7.0時間であった4)。

2. 16.1.2反復投与

健康成人（8例）に本剤10mg注2)を1日1回7日間朝食前反復投与及び2型糖尿病患者（20例）に本剤5mgを1日1回14日間朝食前反復投与したとき、Cmax、AUCτ及びCminから算出したサキサグリプチン及び主要活性代謝物の累積係数の平均値は約1であり、反復投与による累積はほとんど認められなかった3),4)。

注2)本剤の承認用量は1日1回5mg又は2.5mgである。

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

外国人健康成人（6例）に14C標識した本剤50mgを単回投与したとき、総放射能の尿中回収率に基づいたバイオアベイラビリティは74.9%以上であった5)。

2. 16.2.2食事の影響

健康成人（25例）に本剤5mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較して、サキサグリプチンのCmaxは7.7%減少し、AUC0-∞は14.0%増加した6)。

平均値±標準偏差 tmax：中央値（最小値、最大値）

16.3 分布

サキサグリプチン及び主要活性代謝物の非結合型分率はほぼ100%であり、ヒト血清中蛋白にほとんど結合しなかった7)（in vitro、平衡透析法）。

16.4 代謝

ヒト肝ミクロソーム及びヒトCYP発現系ミクロソームを用いた試験から、サキサグリプチンは主にCYP3A4/5により代謝されることが示された8)（in vitro）。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人（8例）に本剤5mgを空腹時単回投与したときのサキサグリプチン及び主要活性代謝物の投与後24時間までの尿中排泄率は、それぞれ15.8%及び22.2%であった。また、サキサグリプチンの腎クリアランスは10.61L/h（177mL/min）であり、サキサグリプチンの腎排泄には、能動的な尿細管分泌の関与が推定される3)。

2. 16.5.2サキサグリプチンは、腎臓及び肝臓の両経路により排泄される。外国人健康成人（6例）に14C標識した本剤50mgを単回投与したとき、投与後168時間までに投与放射能の75%が尿中に排泄され、22%が糞中に排泄された。尿中に排泄されたサキサグリプチン及び主要活性代謝物の割合は、投与放射能のそれぞれ24%及び36%であった。一方、糞中に排泄されたのは大部分がサキサグリプチンの酸化代謝物であり、サキサグリプチンの割合は投与量の約0.5%であった5)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

外国人腎機能正常者及び外国人腎機能障害患者（40例）に本剤10mg注3)を単回経口投与したときのサキサグリプチンのAUC0-∞は、腎機能正常者に比べて、軽度（Ccr：50～80mL/min）、中等度（Ccr：30～50mL/min）、重度（Ccr：30mL/min未満）の腎機能障害患者でそれぞれ1.2倍、1.4倍、2.1倍になった。主要活性代謝物のAUC0-∞は、腎機能正常者に比べて、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者でそれぞれ1.7倍、2.9倍、4.5倍になった。 また、血液透析によりサキサグリプチン及び主要活性代謝物は体循環から除去され、4時間の血液透析により投与量のそれぞれ4%及び19%が除去された9)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

外国人健康成人及び外国人肝機能障害患者（36例）に本剤10mg注3)を単回経口投与したときのサキサグリプチンのAUC0-∞は、肝機能正常者に比べて、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）、重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者でそれぞれ10%、38%、77%増加した。一方、主要活性代謝物のAUC0-∞は、軽度、中等度、重度の肝機能障害患者でそれぞれ22%、7%、33%低下した。 サキサグリプチン及び主要活性代謝物のCmaxには肝機能障害による明らかな影響はみられなかった。サキサグリプチンのCmaxは、肝機能正常者に比べて軽度、中等度、重度肝機能障害患者でそれぞれ8%上昇、2%上昇及び6%低下した。一方、主要活性代謝物のCmaxは、軽度、中等度、重度の肝機能障害患者でそれぞれ18%、16%、59%低下した9)。

3. 16.6.3高齢者

健康な外国人高齢者（65歳以上）及び外国人若年者（18～40歳）各28例に本剤10mg注3)を単回経口投与したとき、若年者に比べて、高齢者におけるサキサグリプチンのCmaxは23%上昇し、AUC0-∞は59%増加した。一方、主要活性代謝物のCmaxは7%低下し、AUC0-∞は35%増加した10)。

注3)本剤の承認用量は1日1回5mg又は2.5mgである。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ジルチアゼム、ケトコナゾール（CYP3A4/5阻害剤）

外国人健康成人に本剤とジルチアゼム又はケトコナゾールを併用投与したときのサキサグリプチン及び主要活性代謝物の薬物動態パラメータは以下のとおりである。モル換算したサキサグリプチンと主要活性代謝物の総曝露量（AUC0-∞）の増加はジルチアゼム併用で平均21%、ケトコナゾール併用で平均13%であった11)。

幾何平均値の比［90%信頼区間］ 注）本剤の承認用量は1日1回5mg又は2.5mgである。

2. 16.7.2リファンピシン（CYP3A4/5誘導剤）

外国人健康成人に本剤とリファンピシンを併用投与したときのサキサグリプチン及び主要活性代謝物の薬物動態パラメータは以下のとおりである。モル換算したサキサグリプチンと主要活性代謝物の総曝露量（AUC0-∞）の減少は平均27%であった。

幾何平均値の比［90%信頼区間］

DPP-4活性阻害率のAUC0-24hにリファンピシン併用による影響は認められなかった12)。

3. 16.7.3その他の薬剤

外国人健康成人に本剤とメトホルミンを併用投与したとき、サキサグリプチンのCmaxは21%低下したが、AUC0-∞に影響は認められなかった。なお、主要活性代謝物及びメトホルミンの薬物動態に影響は認められなかった。また、外国人健康成人に本剤とグリベンクラミド又はピオグリタゾンをそれぞれ併用投与したとき、本剤及び併用薬剤の薬物動態に影響は認められなかった13)。