オランザピン細粒1%「明治」

18.1 作用機序

オランザピンはチエノベンゾジアゼピン骨格を有する非定型抗精神病薬である。非臨床薬理試験において定型抗精神病薬とは異なる薬理学的特徴が明らかにされている。 オランザピンは多数の神経物質受容体に対する作用を介して統合失調症の陽性症状のみならず、陰性症状、認知障害、不安症状、うつ症状等に対する効果や錐体外路症状の軽減をもたらし（多元作用型:multi-acting）、また、多くの受容体に対する作用が脳内作用部位への選択性につながる（受容体標的化:receptor-targeting）と考えられる43),44),45)。オランザピンは、ドパミンD2タイプ（D2、D3、D4）、セロトニン5-HT2A,2B,2C、5-HT6、α1-アドレナリン及びヒスタミンH1受容体へほぼ同じ濃度範囲で高い親和性を示すが、ドパミンD1タイプ（D1、D5）やセロトニン5-HT3受容体へはやや低い親和性で結合する46),47),48)。また、ムスカリン（M1、M2、M3、M4、M5）受容体への親和性はin vitroと比較してin vivoでは弱い49)。オランザピンはこれらの受容体に対し拮抗薬として働く50)。更にオランザピンによる大脳皮質前頭前野でのドパミンとノルアドレナリンの遊離増加51)や、グルタミン酸神経系の伝達障害の回復52),53)も、オランザピンと複数の受容体との相互作用より引き起こされている可能性がある44)。

18.2 統合失調症諸症状の動物モデルでの選択的作用

オランザピンは、カタレプシー54)（錐体外路系副作用の指標）を惹起する用量よりも低い用量で、条件回避反応54)（陽性症状の指標）、プレパルスインヒビション52)（陰性症状及び認知障害の指標）、社会的接触減少53)（陰性症状の指標）、コンフリクト54),55)（陰性症状及び不安の指標）あるいは強制水泳（うつ症状の指標）等の統合失調症諸症状の動物モデルにおいて改善作用を示す48)。

18.3 中脳辺縁系及び大脳皮質前頭前野への選択性

オランザピンは、電気生理学的試験56)や組織学的試験57)において、錐体外路系副作用に関与している黒質線条体系よりも、抗精神病活性と関係する中脳辺縁系及び大脳皮質前頭前野への選択性を示す。

18.4 統合失調症に関わる不均衡な神経系との特異的相互作用

統合失調症では大脳皮質前頭前野でのドパミンD1系の機能低下やグルタミン神経系の伝達障害が仮説化されているが、オランザピンは大脳皮質前頭前野でドパミンとノルアドレナリンの遊離を増加させ51)、グルタミン酸神経系の伝達障害を回復させる52),53)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1血漿中濃度

健康成人男子にオランザピン錠（普通錠）5mgを空腹時単回経口投与した5),6)。

図1

健康成人男子にオランザピン口腔内崩壊錠5mg又はオランザピン錠（普通錠）5mgを空腹時単回経口投与した。 オランザピン口腔内崩壊錠5mgはオランザピン錠（普通錠）5mgと生物学的に同等であることが確認された7)。

オランザピンカプセル注）を投与したとき、患者の血漿中濃度は、2.5～20mgの範囲において投与量比例的であり、薬物動態の線形性が確認された8)。健康成人では、平均消失半減期は33時間（20.7～54.1時間:5～95パーセンタイル）であり、見かけのクリアランスは平均26.1L/hr（12～47L/hr:5～95パーセンタイル）である5)。1週間以内に定常状態に達する5)（外国人データ）。

2. 16.1.2生物学的同等性試験

オランザピン錠5mg「明治」とジプレキサ錠5mg、オランザピンOD錠5mg「明治」とジプレキサザイディス錠5mg又はオランザピン細粒1%「明治」とジプレキサ細粒1%を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は細粒500mg（オランザピンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された9),10),11)。 なお、オランザピンOD錠5mg「明治」は、水あり及び水なしで投与した。

• 〈オランザピン錠5mg「明治」〉図2　5mg錠投与時の血漿中オランザピン濃度推移

Mean±S.D.

• 〈オランザピンOD錠5mg「明治」〉図3　5mgOD錠投与時の血漿中オランザピン濃度推移（水あり服用）図4　5mgOD錠投与時の血漿中オランザピン濃度推移（水なし服用）

Mean±S.D.

• 〈オランザピン細粒1%「明治」〉図5　1%細粒剤投与時の血漿中オランザピン濃度推移

Mean±S.D.

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

オランザピン錠（普通錠）を投与したとき、食事による吸収への影響は認められなかった6)。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合

約93%（in vitro、超遠心法）。特にアルブミンとα1-酸性糖蛋白質に結合する12)。

16.4 代謝

1. 16.4.1主な代謝産物及び代謝経路

オランザピンの代謝に関与する酵素はグルクロン酸転移酵素、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、チトクロームP450（CYP）である。オランザピンの代謝物10-N-グルクロン酸抱合体及び4'-N-グルクロン酸抱合体は、直接グルクロン酸抱合される13)。10-N-グルクロン酸抱合体が血漿中及び尿中における主要代謝物である14)。4'-N-オキシド体代謝物の生成はフラビン含有モノオキシゲナーゼが関与している。主な酸化代謝物である4'-N-デスメチル体はCYP1A2を介して生成される。比較的少ない代謝物である2-ヒドロキシメチル体はCYP2D6を介して生成されるが、オランザピンの全般的なクリアランスに大きく影響することはない14)。in vivoの動物試験において、4'-N-デスメチル体及び2-ヒドロキシメチル体の薬理活性はないか、又はオランザピンと比較して極めて低く、薬理活性の本体はオランザピンであることが確認されている15)。定常状態における未変化体、10-N-グルクロン酸抱合体及び4'-N-デスメチル体の血漿中濃度比は100:44:31であった14)。

16.5 排泄

1. 16.5.1排泄経路及び排泄率

健康成人に14Cオランザピンを経口投与したとき、21日間で全放射活性の約57%及び30%がそれぞれ尿中及び糞便中に排泄された16)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能低下被験者10例にオランザピンカプセル注）を投与した検討によると、腎機能の低下はオランザピンの薬物動態に影響を与えなかった17)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝機能障害はオランザピンのクリアランスを低下させることが予想されたが、肝機能低下患者8例にオランザピン錠（普通錠）又はオランザピンカプセル注）を投与した検討によると、肝機能低下はオランザピンの薬物動態に影響を与えなかった17)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

オランザピンカプセル注）の単回投与では65歳以上の被験者16例の消失半減期は非高齢者に比し53%延長した（高齢者:52時間、非高齢者:34時間）17)。14日間連続投与では、65歳以上の被験者8例の消失半減期は59時間であった17)（外国人データ）。

4. 16.6.4性別・喫煙

オランザピン錠（普通錠）又はオランザピンカプセル注）を投与した検討によると、女性におけるオランザピンのクリアランスは男性よりも約30%低く、また喫煙者におけるオランザピンのクリアランスは非喫煙者よりも約40%高かったが、これらの要因のどれかひとつが存在することにより一般的に投与量を調節する必要はない。性別と喫煙を組み合わせた場合の平均クリアランス値は男性喫煙者で最も高く、次いで女性喫煙者、男性非喫煙者の順で、女性非喫煙者が最も低かった5),8),18)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1フルボキサミン

オランザピン錠（普通錠）とフルボキサミンとの併用により、オランザピンの血漿中濃度は高値を示した。相互作用は男性（すべて喫煙者）で大きく、Cmaxの増加率は男性（喫煙）で75%、女性（すべて非喫煙者）で52%であった。AUC0-24の増加率は男性（喫煙）で108%、女性（非喫煙）で52%であった。また、クリアランス（CLp/F）は男性（喫煙）で52%、女性（非喫煙）で37%低下した。これはフルボキサミンがCYP1A2の阻害作用を有するためと推定された19)（外国人データ）。

2. 16.7.2カルバマゼピン

オランザピンカプセル注）とカルバマゼピンとの併用により、オランザピンの血漿中濃度は低値を示した。併用によりCmaxは24%、AUC0-∞は34%低下した。これはカルバマゼピンがCYP1A2の誘導作用を有するためと推定された19)（外国人データ）。

3. 16.7.3フルオキセチン

オランザピン錠（普通錠）とフルオキセチン（国内未承認）との併用により、オランザピンの血漿中濃度はわずかに増加した。併用によりCmaxは16%増加、クリアランス（CLp/F）は16%低下した。これはフルオキセチンがCYP2D6の阻害作用を有するためと推定された19)（外国人データ）。

4. 16.7.4その他

5. (1)喫煙者におけるオランザピンのクリアランス値は非喫煙者より約35%高かった。これは喫煙がCYP1A2の誘導作用を有するためと推定された5)。

6. (2)その他、イミプラミン、ワルファリン、シメチジン、制酸剤又はアルコールによるオランザピンの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、オランザピンによるリチウム、バルプロ酸、イミプラミン、ワルファリン、ジアゼパム、ビペリデン、テオフィリン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった18),19),20)（外国人データ）。

16.8 その他

「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日付、薬食審査発0229第10号）に基づき、オランザピン錠2.5mg「明治」及びオランザピン錠10mg「明治」はオランザピン錠5mg「明治」を、オランザピンOD錠2.5mg「明治」及びオランザピンOD錠10mg「明治」はオランザピンOD錠5mg「明治」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた21),22),23),24)。

注）オランザピンカプセルは開発途中に用いた製剤で、オランザピンカプセル5mgとオランザピン錠（普通錠）5mgは生物学的に同等であることが確認されている6)。