オデフシィ配合錠（リルピビリン塩酸塩テノホビルアラフェナミドフマル酸塩エムトリシタビン）添付文書・禁忌・副作用情報

効能・効果

HIV-1感染症

用法・用量

通常、成人及び12歳以上かつ体重35kg以上の小児には、1回1錠（リルピビリンとして25mg、テノホビルアラフェナミドとして25mg及びエムトリシタビンとして200mgを含有）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。

使用上の注意

8.1本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
8.1.1本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
8.1.2本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
8.1.3本剤を処方どおりに毎日服用すること。また、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
8.1.4本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。
8.2本剤投与前は、クレアチニンクリアランス等の腎機能検査を実施し、腎機能障害の有無を確認すること。投与開始時に、クレアチニンクリアランスが30mL/min以上であることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により、患者の状態を注意深く観察すること。
8.3抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。
8.4エムトリシタビン製剤の試験において皮膚変色が発現し、その発現頻度は有色人種に高いことが示唆されている。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1不整脈を起こしやすい患者

低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性QT延長症候群等の患者では、QT延長により不整脈が発現するおそれがある。リルピビリン75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている。

9.1.2腎機能障害のリスクを有する患者

クレアチニンクリアランス及び血清リンの検査を実施すること。

9.1.3B型肝炎ウイルス（HBV）感染を合併している患者
(1)本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性の場合、重症化するおそれがある。
(2)定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。リルピビリン製剤の海外臨床第Ⅲ相試験において、これらの患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった［重複感染患者33.3%（18/54例）、非重複感染患者4.9%（31/632例）］。
(3)本剤中止後数ヵ月間は、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。本剤中止後に肝炎が悪化した場合、非代償性の肝不全となる可能性があるので、必要に応じて抗HBV薬の投与を考慮すること。本剤の投与中止により、急激な肝炎の悪化がみられるおそれがある。
9.1.4C型肝炎ウイルス感染を合併している患者

定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。リルピビリン製剤の海外臨床第Ⅲ相試験において、これらの患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった［重複感染患者33.3%（18/54例）、非重複感染患者4.9%（31/632例）］。

9.1.5病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者

観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤の非臨床試験及び臨床試験において、骨密度の低下と骨代謝の生化学マーカーの上昇が認められ、骨代謝の亢進が示唆された。また、抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染患者に対し、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤が投与された臨床試験において、骨密度が低下した症例が認められた。

9.2 腎機能障害患者

9.2.1重度の腎機能障害のある患者

エムトリシタビンの血中濃度が上昇する。

9.5 妊婦

9.5.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（サル）においてテノホビルの胎児への移行が報告されている。
9.5.2妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤を投与したとき、出産後と比較し、リルピビリンの血中濃度低下が認められている。

9.6 授乳婦

授乳を避けさせること。なお、HIV感染女性患者は、乳児のHIV感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい。テノホビル及びエムトリシタビンのヒト乳汁への移行が報告されている1)が、テノホビルアラフェナミドのヒト乳汁への移行は不明である。また、リルピビリンは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒト乳汁への移行は不明である。

9.7 小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満又は体重35kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に肝、腎及び心機能が低下していることが多い。

相互作用

リルピビリンは、主にCYP3Aにより代謝される。テノホビル及びエムトリシタビンは、糸球体ろ過と能動的な尿細管分泌により腎排泄される。テノホビルアラフェナミドは、カテプシンA、CYP3A及びP糖蛋白の基質である。

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシン2) • リファジンリファブチン3) • ミコブティン	リルピビリン及びテノホビルアラフェナミドの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。これらの薬剤のP糖蛋白誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
カルバマゼピン • テグレトールフェノバルビタール • フェノバール等フェニトイン • アレビアチン、ヒダントールフェニトイン・フェノバルビタール • ヒダントールD/E/F、複合アレビアチンホスフェニトイン • ホストイン	リルピビリン及びテノホビルアラフェナミドの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。これらの薬剤のP糖蛋白誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
**アパルタミド • アーリーダ	リルピビリン及びテノホビルアラフェナミドの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。これらの薬剤のP糖蛋白誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
セイヨウオトギリソウ（St.John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	リルピビリン及びテノホビルアラフェナミドの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。これらの薬剤のP糖蛋白誘導作用により、テノホビルアラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
**エンザルタミド • イクスタンジ	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
デキサメタゾン（全身投与）（単回投与を除く） • デカドロン等	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
プロトンポンプ阻害剤 • オメプラゾール4)• オメプラール、オメプラゾン • ランソプラゾール• タケプロン • アスピリン・ランソプラゾール• タケルダ • ラベプラゾール• パリエット • エソメプラゾール• ネキシウム • ボノプラザンフマル酸塩• タケキャブ • アスピリン・ボノプラザンフマル酸塩• キャブピリン	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
H2遮断剤 • ファモチジン5) シメチジンニザチジンラニチジン	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。これらの薬剤は、本剤投与の12時間以上前又は4時間以上後に投与すること。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。
制酸剤 • 乾燥水酸化アルミニウムゲル沈降炭酸カルシウム等	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。これらの薬剤は、本剤投与の2時間以上前又は4時間以上後に投与すること。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。
クラリスロマイシンエリスロマイシン	リルピビリンの血中濃度が上昇する可能性がある。代替としてアジスロマイシン等を考慮すること。	これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、リルピビリンの代謝が阻害される。
メサドン6)	メサドンの血中濃度が低下することがある。	機序不明
アシクロビルバラシクロビルガンシクロビルバルガンシクロビル等	これらの薬剤、テノホビル又はエムトリシタビンの血中濃度が上昇し、有害事象を増強するおそれがある。	尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により排泄が遅延する。
QT延長を起こすことが知られている薬剤 • アミオダロンソタロール等	QT延長、心室性頻拍（Torsade de Pointesを含む）が発現するおそれがある。	リルピビリン75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている。
腎毒性を有する薬剤	これらの薬剤との併用は避けることが望ましい。	これらの薬剤との併用により血漿中濃度が上昇するおそれがある。

副作用

その他の副作用

副作用名	頻度
うつ病	頻度不明
トランスアミナーゼ上昇	頻度不明
下痢	5%以上
不眠症	5%以上
体脂肪の再分布/蓄積	頻度不明
体重増加	頻度不明
傾眠	頻度不明
免疫再構築症候群	頻度不明
嘔吐	頻度不明
悪心	5%以上
抑うつ気分	頻度不明
浮動性めまい	頻度不明
消化不良	頻度不明
異常な夢	5%以上
疲労	頻度不明
発疹	頻度不明
睡眠障害	頻度不明
腹痛	頻度不明
腹部不快感	頻度不明
蕁麻疹	頻度不明
血管性浮腫	頻度不明
頭痛	5%以上
食欲減退	頻度不明
鼓腸	5%以上

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

18.1.1リルピビリン（RPV）

RPVは非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）であり、HIV-1逆転写酵素を非競合的に阻害する。20),21)

18.1.2テノホビルアラフェナミド（TAF）

TAFは核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）であり、テノホビルのプロドラッグである。TAFは末梢血単核球及びマクロファージ中のカテプシンAにより加水分解を受け、テノホビルとなり、細胞内でリン酸化を受け、テノホビル二リン酸（活性代謝物）となる。テノホビル二リン酸は、HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5'-三リン酸と競合すること、及びDNAに取り込まれた後に、DNA鎖伸長を停止させることにより、HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。

18.1.3エムトリシタビン（FTC）

FTCはNRTIであり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸（活性代謝物）となる。エムトリシタビン5’-三リン酸はHIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5'-三リン酸と競合すること、及び新生ウイルスDNAへ取り込まれた後に、DNA鎖伸長を停止させることにより、HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。

18.2 抗ウイルス作用（in vitro）

RPV、FTC及びTAFのうち2成分組み合わせた際の併用効果について、いずれの組合せでも相乗的な抗ウイルス活性が認められた。20),22)

18.2.1RPV

T細胞株に急性感染させたHIV-1実験室株のⅢBに対するRPVの50%有効濃度（EC50）（中央値）は、0.73nmol/Lであった。

18.2.2TAF

リンパ芽球様細胞株、末梢血単核球、初代培養単球/マクロファージ及びCD4陽性Tリンパ球に感染させたHIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するTAFのEC50（範囲）は、0.1～15.7nmol/Lであった。

18.2.3FTC

リンパ芽球様細胞株、MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核細胞に感染させたHIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するFTCのEC50（範囲）は、0.0013～0.64μmol/Lであった。

18.3 薬剤耐性

18.3.1In vitro試験
(1)RPV

異なる由来及びサブタイプの野生型又はNNRTI耐性HIV-1株を用いたin vitro耐性獲得試験において認められたRPV耐性関連変異は、L100I、K101E、V108I、E138K、V179F、Y181C、H221Y、F227C、M230Iであった。16),20)

(2)TAF

TAFに対する感受性が低下したHIV-1分離株では、K65R変異が発現しており、K70E変異も一過性に認められた。

(3)FTC

FTCに対する感受性低下は、逆転写酵素領域のM184V/I変異と関連が認められた。

18.3.2臨床試験（抗HIV薬の治療経験のないHIV-1感染患者）
(1)RPV

C209試験及びC215試験で、RPV及びTDF/FTCを投与された患者を対象とした96週時の耐性解析において、解析結果が得られた71例のうち39例にNNRTI耐性関連変異（V90I、K101E、E138K/Q、V179I、Y181C、V189I、H221Y、F227C）、41例にNRTI耐性関連変異（K65R、K70E、M184V/I、K219E）が認められた。なお、ウイルス学的失敗例で、背景治療であるラミブジン/FTC関連耐性の発現割合は、EFV群よりもRPV群で高かった。

(2)TAF＋FTC

GS-US-292-0104試験及びGS-US-292-0111試験で、ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち、投与後144週時又は早期中止となった時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えた被験者を対象に耐性解析を実施した。解析結果が得られたエルビテグラビル（EVG）・コビシスタット（COBI）・FTC・TAF配合剤群22例のうち、12例にFTC、TAF又はEVGの主要耐性関連変異が一つ以上認められた。認められた耐性関連変異は、逆転写酵素領域のM184V/I及びK65R/N、インテグラーゼ領域のT66A/I/V、E92Q、Q148Q/R及びN155Hであった。インテグラーゼ領域にEVG耐性関連変異が認められた患者の大部分は、逆転写酵素領域にFTC耐性関連変異が認められた。

18.3.3臨床試験（ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染患者）
(1)本剤

GS-US-366-1216試験及びGS-US-366-1160試験において、投与期間中に血漿中HIV-1 RNA量が50copies/mLを超え、その後400copies/mLを超えウイルス学的再燃と判定された被験者、並びに投与48週又は早期中止時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えたがウイルス学的再燃の基準には該当しなかった被験者を対象に耐性解析を実施した。解析結果が得られた本剤群7例のうち、3例に逆転写酵素領域の耐性関連変異（K103K/N、P225P/H、V90V/I、E138E/A、M41M/L、E44E/D、D67D/N、T69T/N、K70K/E/G/R、K219K/E、V118I、L210L/W及びT215Y）が認められたが、本剤投与開始時点から認められた変異であった。

18.4 交差耐性

18.4.1RPV

RPVは、RTにK103N及びY181C等のNNRTI耐性関連アミノ酸変異を1個導入したHIV-1実験室株67株のうち64株（96%）に抗ウイルス作用を示した。RPVへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はK101P、Y181I及びY181Vであった。K103Nのアミノ酸変異は、単一でRPVに対する感受性が低下しなかったが、K103N及びL100Iの二重変異では、RPVに対する感受性が7倍低下した。Y188L変異により、RPVに対する感受性が臨床分離株と比べて9倍、部位特異的変異株に比べて6倍低下した。ウイルス学的に抑制されている既治療HIV-1感染患者を対象としたRPV製剤の臨床試験（GS-US-264-0106試験）で、RPVに耐性を示した患者では、他のNNRTI（EFV、ネビラピン及びdelavirdine）に対して交差耐性を示したが、エトラビリン（ETR）に対しては2例中1例で感受性が維持された。16),20),23)

18.4.2TAF

K65R、K70E変異によりアバカビル、ジダノシン、ラミブジン、FTC、テノホビルに対する感受性が低下するが、ジドブジンに対する感受性は維持される。24) T69S二重挿入変異、又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち、核酸系逆転写酵素阻害剤に多剤耐性を持つHIV-1は、TAFに対する感受性の低下を示した。 K103N又はY181CのNNRTI関連変異を有するHIV-1は、TAFに対して感受性を示した。 M46I、I54V、V82F/T及びL90M等のプロテアーゼ関連変異を有するHIV-1はTAFに対して感受性を示した。

18.4.3FTC

FTC耐性株（M184V/I）はラミブジンに対して交差耐性を示したが、ジダノシン、サニルブジン、テノホビル、ジドブジンに対してはin vitroで感受性を維持した。サニルブジンに対する感受性低下をもたらす変異、ジドブジン関連変異（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）又はジダノシン関連変異（L74V）を有するウイルスは、FTCに対する感受性を維持した。NNRTI耐性と関連づけられるK103N又は他の変異を有するHIV-1は、FTCに対して感受性を示した。

薬物動態

16.1 血中濃度

16.1.1日本人における成績

健康成人に本剤を食後に単回経口投与したときの各成分の薬物動態パラメータを表1に示す。7)

8例	薬物動態パラメータ
Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・h/mL）	tmax（h）	t1/2（h）
リルピビリン	153 （28.4）	3880 （22.4）	3.50 ［2.00, 6.00］	30.3 ［16.7, 60.2］
テノホビルアラフェナミド	222 （48.0）	204 （48.3）	1.50 ［0.75, 3.00］	0.330 ［0.288, 0.438］
エムトリシタビン	2960 （20.6）	12000 （15.4）	2.00 ［0.75, 3.50］	10.6 ［6.18, 26.7］

平均値（CV%），tmax，t1/2：中央値［範囲］

16.1.2単回投与

外国人健康成人に本剤を標準食（600kcal、脂質27%）とともに単回経口投与したときの各成分の薬物動態パラメータを表2に示す。

95例	薬物動態パラメータ
Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・h/mL）	tmax（h）	t1/2（h）
リルピビリン	121.4 （26.1）	3843.1 （36.2）	4.00 （4.00, 5.00）	51.65 （36.83, 66.88）
テノホビルアラフェナミド	198.0 （57.7）	263.6 （42.0）	1.50 （1.00, 2.00）	0.42 （0.39, 0.49）
エムトリシタビン	1608.6 （26.5）	9603.2 （21.6）	2.00 （1.50, 3.00）	18.71 （15.05, 25.27）

平均値（CV%），tmax，t1/2：中央値（四分位値）

16.1.3HIV-1感染患者
(1)リルピビリン

抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染患者に、リルピビリン製剤25mgを1日1回反復経口投与した第Ⅲ相試験の成績を用いた母集団薬物動態解析より得た血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ（推定値）を表3に示す。HIV-1感染患者における血漿中リルピビリンの曝露量は健康成人より低値であった。（外国人データ）

薬物動態パラメータ	679例
AUC24 （ng・h/mL）	平均値（標準偏差）中央値［範囲］	2235（851） 2096［198～7307］
C0 （ng/mL）	平均値（標準偏差）中央値［範囲］	78（35） 73［2～288］

12歳以上18歳未満の小児HIV-1感染患者にリルピビリン25mgを1日1回反復投与したときの、リルピビリンの薬物動態パラメータを表4に示す。（外国人データ）

薬物動態パラメータ	23例
AUC24 （ng・h/mL）	平均値（標準偏差）	1872（717）
C0 （ng/mL）	平均値（標準偏差）	80.8（40.4）

(2)テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビン

12歳から82歳のHIV-1感染患者を対象としたエルビテグラビル・コビシスタット・テノホビルアラフェナミドフマル酸塩・エムトリシタビン配合剤（150・150・11.2・200mg）の第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験から得られたテノホビルアラフェナミドの薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析による推定値）を表5に、エムトリシタビンの薬物動態パラメータを表6に示す。（外国人データ）

薬物動態パラメータ	成人（18歳以上） HIV-1感染患者（539例）	小児（12歳以上18歳未満） HIV-1感染患者（23例）
AUClast （ng・h/mL）	206.4（71.8）	242.8（57.8）
Cmax （ng/mL）	162.2（51.1）	121.7（46.2）

母集団平均（CV%）

薬物動態パラメータ	成人（18歳以上） HIV-1感染患者（19例）	小児（12歳以上18歳未満） HIV-1感染患者（24例）
AUC24 （ng・h/mL）	11714.1（16.6）	14424.4（23.9）
Cmax （ng/mL）	2056.3（20.2）	2265.0（22.5）

平均値（CV%）

16.2 吸収

16.2.1食事の影響

外国人健康成人に本剤を標準食（600kcal、脂質27%）又は高脂肪食（800-1000kcal、脂質50%）とともに単回経口投与したときの各成分の血漿中曝露量を、空腹時に単回経口投与したときの曝露量と比較した結果を表7に示す。（外国人データ）

30例	薬物動態パラメータの比（%）（90%信頼区間）
標準食時/空腹時	高脂肪食時/空腹時
Cmax	AUCinf	Cmax	AUCinf
リルピビリン	139 （124-156）	112 （103-123）	207 （179-239）	172 （149-199）
テノホビルアラフェナミド	77 （66-92）	145注）（133-158）	69 （57-84）	153注）（139-169）
エムトリシタビン	76 （70-82）	91 （89-93）	74 （70-80）	88 （85-90）

注）AUClast

16.3 分布

16.3.1リルピビリン

リルピビリンの血漿蛋白結合率は約99.7%であり、主にアルブミンに結合した（in vitro、平衡透析法）。8)

16.3.2テノホビルアラフェナミド

テノホビルのヒト血漿蛋白結合率（in vitro）は、0.01～25μg/mLの範囲で0.7%未満であった。テノホビルアラフェナミドのヒト血漿蛋白結合率（ex vivo）は、約80%であった。

16.3.3エムトリシタビン

エムトリシタビンのヒト血漿蛋白結合率（in vitro）は、0.02～200μg/mLの範囲で4%未満であった。

16.4 代謝

16.4.1リルピビリン

In vitro試験で、リルピビリンは主にCYP3Aにより代謝された。9)

16.4.2テノホビルアラフェナミド

経口投与後、末梢血単核球及びマクロファージのカテプシンA及び肝細胞のカルボキシルエステラーゼ1によりテノホビルに代謝され、その後、テノホビル二リン酸に代謝された。CYP分子種発現系酵素を用いた検討において、テノホビルアラフェナミドはCYP3Aでわずかに代謝された。

16.4.3エムトリシタビン

エムトリシタビンは主に尿中に排泄され、代謝の影響をほとんど受けない。

16.5 排泄

16.5.1リルピビリン

健康成人に14C-リルピビリン（液剤）150mgを単回経口投与したとき、投与した総放射能の85%（平均値）が糞中、6.1%（平均値）が尿中から回収された。糞中及び尿中の未変化体の排泄率は、それぞれ投与量の25%（平均値）及び1%未満であった。10)（外国人データ）

16.5.2テノホビルアラフェナミド

健康成人に14C-テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を単回投与したところ、投与量の47.2%が糞中に、36.2%が尿中に排泄された。その主成分はテノホビルであり、糞中の99%、尿中の86%を占めた。また、投与量の1.4%がテノホビルアラフェナミドとして尿中に排泄された。テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。（外国人データ）

16.5.3エムトリシタビン

健康成人に14C-エムトリシタビンを投与したとき、投与した量の約86%は尿中から回収され、13%は代謝物として回収された。エムトリシタビンの代謝物は、3’-スルホキシドジアステレオマーとグルクロン酸抱合体である。エムトリシタビンは、糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により腎排泄されることが示唆されている。（外国人データ）

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1肝機能障害患者
(1)リルピビリン

軽度肝機能障害患者（Child-PughスコアA、8例）にリルピビリン25mgを1日1回反復投与したときのリルピビリンのCmax及びAUC24は、肝機能正常被験者と比較してそれぞれ27%及び47%高かった。中等度肝機能障害患者（Child-PughスコアB、8例）にリルピビリン25mgを1日1回反復投与したとき、肝機能正常被験者と比較してリルピビリンのCmaxは5%低く、AUC24は5%高かった。11)（外国人データ）

(2)テノホビルアラフェナミド

軽度肝機能障害（Child-PughスコアA）患者における、テノホビルアラフェナミド25mg単回投与時のテノホビルアラフェナミドのCmax及びAUCは、肝機能正常被験者に対し、それぞれ11%及び8%低下し、テノホビルのCmax及びAUCは、それぞれ3%及び11%低下した。また、中等度肝機能障害（Child-PughスコアB）患者における、テノホビルアラフェナミド25mg単回投与時のテノホビルアラフェナミドのCmax及びAUCは、肝機能正常被験者に対し、それぞれ19%及び13%上昇し、テノホビルのCmax及びAUCは、それぞれ12%及び3%低下した。重度肝機能障害（Child-PughスコアC）患者における、テノホビルアラフェナミド25mg単回投与時のテノホビルアラフェナミドのCmax及びAUCは、肝機能正常被験者に対し、それぞれ55%及び46%低下し、テノホビルのCmax及びAUCは、それぞれ10%及び37%低下した。蛋白結合率で補正したとき（重度肝機能障害患者及び肝機能正常被験者ではそれぞれ38%及び20%）、重度肝機能障害患者の遊離型（非結合型）テノホビルアラフェナミドのCmax及びAUCは、肝機能正常被験者に対し、それぞれ18%及び6%低下した。（外国人データ）

(3)エムトリシタビン

エムトリシタビンは代謝の影響をほとんど受けないため、肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。

16.6.2B型肝炎ウイルス及び/又はC型肝炎ウイルス重複感染患者
(1)リルピビリン

母集団薬物動態解析の結果、B型肝炎ウイルス及び/又はC型肝炎ウイルスとHIV-1の重複感染患者の血漿中リルピビリンのAUC24及びC0に、臨床的に問題となる影響はなかった。（外国人データ）

16.6.3腎機能障害患者
(1)リルピビリン

リルピビリンの腎排泄は限定的であるため、腎機能障害患者を対象とした試験は実施していない。リルピビリンは血漿蛋白結合率が高いことから、血液透析や腹膜透析により除去される可能性は低い。8),10)

(2)テノホビルアラフェナミド

重度腎機能障害患者［クレアチニンクリアランス（CLcr）が15mL/min以上30mL/min未満、透析未施行］及び腎機能正常被験者（CLcr90mL/min以上）にテノホビルアラフェナミド25mgを単回投与したときのテノホビルアラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表8に示す。（外国人データ）

薬物動態パラメータ	健康成人	腎機能障害患者	最小二乗平均の比（%）（90%信頼区間）
テノホビルアラフェナミド
例数	13	14
Cmax（ng/mL）	198.8（62.1）	363.7（65.7）	179.43 （123.73, 260.20）
AUC∞（ng∙hr/mL）	267.3（49.2）	513.2（47.3）	191.89 （137.81, 267.18）
t1/2（h）	0.53（22.8）	0.75（51.8）	-
テノホビル
例数	13	14
Cmax（ng/mL）	9.5（36.5）	26.4（32.4）	279.31 （231.48, 337.02）
AUC∞（ng∙hr/mL）	342.6（27.2）	2073.8（47.1）	573.76 （457.21, 720.01）
t1/2（h）	51.28（12.2）	56.53（19.6）	-

平均値（CV%）未算出：-

(3)エムトリシタビン

腎機能障害患者にエムトリシタビン200mgを単回投与したときの薬物動態パラメータを表9に示す。なお、投与1.5時間以内に開始した3時間の血液透析（血液流量400mL/min、透析液流量600mL/min）により投与量の約30%が除去された。（外国人データ）

CLcr （mL/min）	例数	投与前のCLcr平均値（mL/min）	Cmax （μg/mL）	AUC （μg・h/mL）	CL/F （mL/min）	CLrenal （mL/min）
＞80	6	107±21	2.2±0.6	11.8±2.9	302±94	213.3±89.0
50－80	6	59.8±6.5	3.8±0.9	19.9±1.1	168±10	121.4±39.0
30－49	6	40.9±5.1	3.2±0.6	25.1±5.7	138±28	68.6±32.1
＜30	5	22.9±5.3	2.8±0.7	33.7±2.1	99±6	29.5±11.4
透析を必要とする末期腎不全患者＜30	5	8.8±1.4	2.8±0.5	53.2±9.9	64±12	－

平均値±標準偏差未算出：－

16.6.4妊婦、産婦への投与

妊娠中期のHIV-1感染患者（15例）に、リルピビリン25mgを1日1回投与したとき、リルピビリンのCmax、AUC24h及びCminは、出産後（6～12週；11例）と比較してそれぞれ21%、29%及び35%減少し、妊娠後期（13例）では、それぞれ20%、31%及び42%減少した。（外国人データ）

16.7 薬物相互作用

16.7.1In vitro試験成績
(1)リルピビリン

MATE-2Kに対する阻害作用（IC50値：0.05µM未満）を示した。

(2)テノホビルアラフェナミド

P-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の基質である。また、テノホビルはOAT1、OAT3及びMRP4の基質であり、OAT1に対する弱い阻害作用（IC50値：29.3µM）を示した。

16.7.2臨床成績

本剤の有効成分を含有する製剤と併用薬を投与したときの、本剤の有効成分又は併用薬の薬物動態への影響を表10～15に示す。

併用薬	併用薬の用量	例数	リルピビリンの薬物動態パラメータの比併用時/単独投与時（%）（90%信頼区間）
Cmax	AUC	Cmin
ジダノシン	400mg 1日1回	14～21	100 （90-110）	100 （95-106）	100 （92-109）
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩	300mg 1日1回	15～16	96 （81-113）	101 （87-118）	99 （83-116）
ダルナビル/リトナビル	800mg/100mg 1日1回	14	179 （156-206）	230 （198-267）	278 （239-324）
ロピナビル・リトナビル配合剤	400・100mg 1日2回	15	129 （118-140）	152 （136-170）	174 （146-208）
ラルテグラビルa）	400mg 1日2回	23	112 （104-120）	112 （105-119）	103 （96-112）
リファブチン	300mg 1日1回	14～16	65 （58-74）	54 （50-58）	51 （48-54）
リファブチンa）	300mg 1日1回	10～18	69 （62-76）	58 （52-65）	52 （46-59）
リファブチンb）	300mg 1日1回	17～18	143 （130-156）c）	116 （106-126）c）	93 （85-101）
ファモチジン	リルピビリン製剤投与12時間前 40mg 1回	23～24	99 （84-116）	91 （78-107）	－
ファモチジン	リルピビリン製剤投与2時間前 40mg 1回	22～23	15 （12-19）	24 （20-28）	－
ファモチジン	リルピビリン製剤投与4時間後 40mg 1回	23～24	121 （106-139）	113 （101-127）	－
リファンピシン	600mg 1日1回	15～16	31 （27-36）	20 （18-23）	11 （10-13）
ケトコナゾール	400mg 1日1回	14～15	130 （113-148）	149 （131-170）	176 （157-197）
オメプラゾール	20mg 1日1回	15～16	60 （48-73）	60 （51-71）	67 （58-78）
アセトアミノフェン	500mg 1回	16	109 （101-118）	116 （110-122）	126 （116-138）
アトルバスタチン	40mg 1日1回	16	91 （79-106）	90 （81-99）	90 （84-96）
クロルゾキサゾン	500mg 1回	16	117 （108-127）	125 （116-135）	118 （109-128）
シルデナフィルd）	50mg 1回	16	92 （85-99）	98 （92-105）	104 （98-109）
シメプレビルa）	150mg 1日1回	21～23	104 （95-113）	112 （105-119）	125 （116-135）
レジパスビル・ソホスブビル配合剤e）	90・400mg 1日1回	14	97 （88-107）	102 （94-111）	112 （103-121）
ソホスブビルa）	400mg 1日1回	17	105 （97-115）	106 （102-109）	99 （94-104）

未算出：－ a）リルピビリン製剤25mg 1日1回投与時 b）リルピビリン製剤50mg 1日1回投与時 c）リルピビリン製剤25mgを単剤として投与したときとの比較 d）リルピビリン製剤75mg 1日1回投与時 e）リルピビリン塩酸塩・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩・エムトリシタビン配合剤（25・300・200mg）1日1回投与時

併用薬	併用薬の用量	例数	併用薬の薬物動態パラメータの比併用時/単独投与時（%）（90%信頼区間）
Cmax	AUC	Cmin
ジダノシン	400mg 1日1回	13	96 （80-114）	112 （99-127）	－
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩	300mg 1日1回	15～16	119 （106-134）	123 （116-131）	124 （110-138）
ダルナビル	ダルナビル/リトナビル 800mg/100mg 1日1回	14～15	90 （81-100）	89 （81-99）	89 （68-116）
ロピナビル	ロピナビル・リトナビル配合剤 400・100mg 1日2回	15	96 （88-105）	99 （89-110）	89 （73-108）
ラルテグラビルb）	400mg 1日2回	23	110 （77-158）	109 （81-147）	127 （101-160）
リファブチン	300mg 1日1回	16～17	103 （93-114）	103 （97-109）	101 （94-109）
リファンピシン	600mg 1日1回	15～16	102 （93-112）	99 （92-107）	－
ケトコナゾール	400mg 1日1回	14	85 （80-90）	76 （70-82）	34 （25-46）
オメプラゾール	20mg 1日1回	15	86 （68-109）	86 （76-97）	－
アセトアミノフェン	500mg 1回	16	97 （86-110）	92 （85-99）	－
エチニルエストラジオールb）	エチニルエストラジオール・ノルエチステロン配合剤 0.035・1mg 1日1回	14～17	117 （106-130）	114 （110-119）	109 （103-116）
ノルエチステロンb）	エチニルエストラジオール・ノルエチステロン配合剤 0.035・1mg 1日1回	14～17	94 （83-106）	89 （84-94）	99 （90-108）
アトルバスタチン	40mg 1日1回	16	135 （108-168）	104 （97-112）	85 （69-103）
クロルゾキサゾン	500mg 1回	16	98 （85-113）	103 （95-113）	－
シルデナフィルa）	50mg 1回	15～16	93 （80-108）	97 （87-108）	－
R（-）メサドンb）	メサドン 60～100mg 1日1回	12～13	86 （78-95）	84 （74-95）	78 （67-91）
S（+）メサドンb）	メサドン 60～100mg 1日1回	12～13	87 （78-97）	84 （74-96）	79 （67-92）
メトホルミンb）	850mg 1回	20	102 （95-110）	99 （94-104）	－
シメプレビルb）	150mg 1日1回	20～21	110 （97-126）	106 （94-119）	96 （83-111）
レジパスビルc）	レジパスビル・ソホスブビル配合剤 90・400mg 1日1回	15	101 （95-107）	108 （102-115）	116 （108-125）d）
ソホスブビルc）	105 （93-120）	110 （101-121）	－
ソホスブビルの主代謝物c）	106 （101-111）	115 （111-119）	118 （113-124）
ソホスブビルb）	ソホスブビル 400mg 1日1回	17	121 （90-162）	109 （94-127）	－
ソホスブビルの主代謝物c）	106 （99-114）	101 （97-104）	－
ジゴキシンb）	0.5mg 1回	21～22	106 （97-117）	98 （93-104）	－

未算出：－ a）リルピビリン製剤75mg 1日1回投与時 b）リルピビリン製剤25mg 1日1回投与時 c）リルピビリン塩酸塩・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩・エムトリシタビン配合剤（25・300・200mg）1日1回投与時 d）C24h

併用薬	併用薬の用量	テノホビルアラフェナミドの用量	例数	テノホビルアラフェナミドの薬物動態パラメータの比併用時/単独投与時（%）（90%信頼区間）
Cmax	AUC	Cmin
カルバマゼピン	300mg 1日2回	25mg 1回	26	43 （36-51）	45 （40-51）	－
アタザナビル	アタザナビル/リトナビル 300mg/100mg 1日1回	10mg 1回	10	177 （128-244）	191 （155-235）	－
コビシスタット	150mg 1日1回	8mg 1日1回	12	283 （220-365）	265 （229-307）	－
ダルナビル	ダルナビル・コビシスタット配合剤 800・150mg 1日1回	25mg 1日1回a）	11	93 （72-121）	98 （80-119）	－
ダルナビル/リトナビル 800mg/100mg 1日1回	10mg 1回	10	142 （96-209）	106 （84-135）	－
ドルテグラビル	50mg 1日1回	10mg 1回	10	124 （88-174）	119 （96-148）	－
エファビレンツ	600mg 1日1回	40mg 1日1回	11	78 （58-105）	86 （72-102）	－
ロピナビル・リトナビル配合剤	800・200mg 1日1回	10mg 1回	10	219 （172-279）	147 （117-185）	－
リルピビリン	25mg 1日1回	25mg 1日1回	32	101 （84-122）	101 （94-110）	－
セルトラリン	50mg 単回	10mg 1日1回b）	19	100 （86-116）	96 （89-103）	－
ソホスブビル・ベルパタスビル配合剤	400・100mg 1日1回	10mg 1日1回b）	24	80 （68-94）	87 （81-94）	－

未算出：－ a）テノホビルアラフェナミドフマル酸塩・エムトリシタビン配合剤（28・200mg）を用いた検討 b）エルビテグラビル・コビシスタット・テノホビルアラフェナミドフマル酸塩・エムトリシタビン配合剤（150・150・11.2・200mg）を用いた検討

併用薬	併用薬の用量	テノホビルアラフェナミドの用量	例数	併用薬の薬物動態パラメータの比併用時/単独投与時（%）（90%信頼区間）
Cmax	AUC	Cmin
カルバマゼピン	300mg 1日2回	25mg 1回	26	70 （65-74）	77 （74-81）	－
アタザナビル	アタザナビル/リトナビル 300mg/100mg 1日1回	10mg 1回	10	98 （89-107）	99 （96-101）	100 （96-104）
コビシスタット	150mg 1日1回	25mg 1日1回a）	14	106 （100-112）	109 （103-115）	111 （98-125）
ダルナビル	ダルナビル・コビシスタット配合剤 800・150mg 1日1回	25mg 1日1回a）	14	102 （96-109）	99 （92-107）	97 （82-115）
ダルナビル/リトナビル 800mg/100mg 1日1回	10mg 1回	10	99 （91-108）	101 （96-106）	113 （95-134）
ドルテグラビル	50mg 1日1回	10mg 1回	10	87 （79-96）	98 （93-103）	95 （88-103）
ロピナビル	ロピナビル・リトナビル配合剤 800・200mg 1日1回	10mg 1回	10	100 （95-106）	100 （92-109）	98 （85-112）
ミダゾラム	2.5mg 1回経口	25mg 1日1回	18	102 （92-113）	112 （103-122）	－
1mg 1回静脈内	25mg 1日1回	18	99 （89-111）	108 （104-114）	－
リルピビリン	25mg 1日1回	25mg 1日1回	32	93 （87-99）	101 （96-106）	113 （104-123）
セルトラリン	50mg 1回	10mg 1日1回b）	20	114 （94-138）	109 （90-132）	－
Velpatasvir（国内未承認）	100mg 1日1回	10mg 1日1回b）	24	130 （117-145）	150 （135-166）	160 （144-178）
ソホスブビル	400mg 1日1回	123 （107-142）	137 （124-152）	－
ソホスブビルの主代謝物	129 （125-133）	148 （143-153）	158 （152-165）