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○ 中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛
-
○ 非オピオイド鎮痛薬又は他のオピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の慢性疼痛における鎮痛
【警告】
慢性疼痛に対しては、本剤は、慢性疼痛の診断、治療に精通した医師のみが処方・使用するとともに、本剤のリスク等についても十分に管理・説明できる医師・医療機関・管理薬剤師のいる薬局のもとでのみ用いること。また、それら薬局においては、調剤前に当該医師・医療機関を確認した上で調剤を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1重篤な呼吸抑制のある患者、重篤な慢性閉塞性肺疾患の患者［呼吸抑制を増強する。］
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2.2気管支喘息発作中の患者［呼吸を抑制し、気道分泌を妨げる。］
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2.3慢性肺疾患に続発する心不全の患者［呼吸抑制や循環不全を増強する。］
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2.4痙攣状態（てんかん重積症、破傷風、ストリキニーネ中毒）にある患者［脊髄の刺激効果があらわれる。］
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2.5麻痺性イレウスの患者［消化管運動を抑制する。］
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2.6急性アルコール中毒の患者［呼吸抑制を増強する。］
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2.7アヘンアルカロイドに対し過敏症の患者
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2.8出血性大腸炎の患者［腸管出血性大腸菌（O157等）や赤痢菌等の重篤な細菌性下痢のある患者では、症状の悪化、治療期間の延長を来すおそれがある。］
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2.9ナルメフェン塩酸塩水和物を投与中又は投与中止後1週間以内の患者
効能・効果
用法・用量
- 〈癌性疼痛〉
通常、成人にはオキシコドン塩酸塩（無水物）として1日10～80mgを2回に分割経口投与する。 なお、症状に応じて適宜増減する。
- 〈慢性疼痛〉
通常、成人にはオキシコドン塩酸塩（無水物）として1日10～60mgを2回に分割経口投与する。 なお、症状に応じて適宜増減する。
使用上の注意
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8.1本剤は徐放性製剤であることから、急激な血中濃度の上昇による重篤な副作用の発現を避けるため、服用に際して割ったり、砕いたり、あるいはかみ砕かないよう患者に指導すること。
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8.2本剤は乱用防止を目的とした製剤であり、水を含むとゲル化するため、舐めたり、ぬらしたりせず、口に入れた後は速やかに十分な水でそのまま飲み込むよう患者に指導すること。嚥下が困難な患者及び消化管狭窄を伴う疾患を有する患者では、嚥下障害及び消化管閉塞のリスクが高まるため、本剤以外の鎮痛薬を使用することを考慮し、やむを得ず本剤を使用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。
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8.3連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。
-
8.4眠気、眩暈が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
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8.5本剤を投与する場合には、便秘に対する対策として緩下剤、嘔気・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、また、鎮痛効果が得られている患者で通常とは異なる強い眠気がある場合には、過量投与の可能性を念頭において本剤の減量を考慮するなど、本剤投与時の副作用に十分注意すること。
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8.6本剤を増量する場合には、副作用に十分注意すること。
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8.7本剤の医療目的外使用を防止するため、適切な処方を行い、保管に留意するとともに、患者等に対して適切な指導を行うこと。
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8.8鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1細菌性下痢のある患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長を来すおそれがある。
- 9.1.2心機能障害あるいは低血圧のある患者
循環不全を増強するおそれがある。
- 9.1.3呼吸機能障害のある患者
呼吸抑制を増強するおそれがある。
- 9.1.4脳に器質的障害のある患者
呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。
- 9.1.5ショック状態にある患者
循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。
- 9.1.6代謝性アシドーシスのある患者
呼吸抑制を起こしたときアシドーシスを増悪させるおそれがある。
- 9.1.7甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者
呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。
- 9.1.8副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者
呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。
- 9.1.9薬物・アルコール依存又はその既往歴のある患者
依存性を生じやすい。
- 9.1.10薬物、アルコール等による精神障害のある患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.11衰弱者
呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。
- 9.1.12前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者
排尿障害を増悪することがある。
- 9.1.13器質的幽門狭窄又は最近消化管手術を行った患者
消化管運動を抑制する。
- 9.1.14痙攣の既往歴のある患者
痙攣を誘発するおそれがある。
- 9.1.15胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者
オッジ筋を収縮させ症状が増悪することがある。
- 9.1.16重篤な炎症性腸疾患のある患者
連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。
- 9.1.17嚥下が困難な患者及び消化管狭窄を伴う疾患を有する患者
9.2 腎機能障害患者
排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
-
9.5.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。オキシコドンでは催奇形作用は認められていないが、類薬のモルヒネの動物試験（マウス、ラット）で催奇形作用が報告されている。
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9.5.2分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。
-
9.5.3分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。
9.6 授乳婦
本剤投与中は授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。なお、薬物動態において高齢者と非高齢者成人には差がなかった。
相互作用
- 本剤は、主として薬物代謝酵素CYP3A4及び一部CYP2D6で代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • ナルメフェン塩酸塩水和物• セリンクロ | 本剤の鎮痛作用を減弱させることがある。また、退薬症候を起こすことがある。 | μオピオイド受容体拮抗作用により、本剤の作用が競合的に阻害される。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 中枢神経抑制剤• フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等 • 吸入麻酔剤 • MAO阻害剤 • 三環系抗うつ剤 • β遮断剤 • アルコール |
臨床症状：呼吸抑制、低血圧及び顕著な鎮静又は昏睡が起こることがある。 措置方法：減量するなど慎重に投与すること。 |
相加的に中枢神経抑制作用を増強させる。 |
| • クマリン系抗凝血剤• ワルファリンカリウム | クマリン系抗凝血剤の作用が増強されることがあるので投与量を調節するなど慎重に投与すること。 | 機序は不明である。 |
| • 抗コリン作用を有する薬剤• フェノチアジン系薬剤、三環系抗うつ剤等 | 臨床症状：麻痺性イレウスに至る重篤な便秘又は尿貯留が起こることがある。 | 相加的に抗コリン作用を増強させる。 |
| • ブプレノルフィン、ペンタゾシン等 | 本剤の鎮痛作用を減弱させることがある。また、退薬症候を起こすことがある。 | ブプレノルフィン、ペンタゾシン等は本剤の作用するμ受容体の部分アゴニストである。 |
| • CYP3A4阻害作用を有する薬剤• ボリコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等 | 本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。 | CYP3A4を介する本剤の代謝が阻害される。 |
| • CYP3A4誘導作用を有する薬剤• リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等 | 本剤の血中濃度が低下し、作用が減弱する可能性がある。なお、これらの薬剤の中止後に、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。 | CYP3A4を介する本剤の代謝が促進される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| アロディニア | 頻度不明 |
| おくび | 頻度不明 |
| オッジ筋の機能不全 | 頻度不明 |
| しびれ | 頻度不明 |
| そう痒感 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 便秘（42.4%） | 5%以上 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 健忘 | 頻度不明 |
| 傾眠（18.7%） | 5%以上 |
| 勃起障害 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 嘔吐（16.5%） | 5%以上 |
| 嘔気（39.5%） | 5%以上 |
| 嚥下障害 | 頻度不明 |
| 多幸感 | 頻度不明 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 尿閉 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 頻度不明 |
| 思考異常 | 頻度不明 |
| 性欲減退 | 頻度不明 |
| 悪夢 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 意識障害 | 頻度不明 |
| 感情不安定 | 頻度不明 |
| 感覚異常 | 頻度不明 |
| 抑うつ | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 排尿障害 | 頻度不明 |
| 構語障害 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 無月経 | 頻度不明 |
| 焦燥 | 頻度不明 |
| 熱感） | 頻度不明 |
| 異夢 | 頻度不明 |
| 痙攣 | 頻度不明 |
| 痛覚過敏注1) | 頻度不明 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 眠気（22.8%） | 5%以上 |
| 眩暈 | 5%以上 |
| 神経過敏 | 頻度不明 |
| 筋れん縮 | 頻度不明 |
| 筋緊張亢進 | 頻度不明 |
| 縮瞳 | 頻度不明 |
| 胃不快感 | 頻度不明 |
| 胸部圧迫感 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 興奮 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血圧変動 | 頻度不明 |
| 血管拡張（顔面潮紅 | 頻度不明 |
| 視調節障害 | 頻度不明 |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頭蓋内圧の亢進 | 頻度不明 |
| 頭重感 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 鼓腸 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
モルヒネと同様にμオピオイド受容体を介して鎮痛作用を示すものと考えられる。
18.2 薬理作用
鎮痛作用についてモルヒネ硫酸塩を対照薬として検討した。 マウスのHot plate法、Tail pressure法、酢酸ライジング法及びラットのTail flick法（いずれも経口投与）を用いて検討した結果、オキシコドン塩酸塩はモルヒネ硫酸塩よりED50値で3～6倍、効力比で3～5倍強い鎮痛作用を示した26)。
| 試験法 | 動物種 | ED50（95%信頼限界）mg/kg | |
|---|---|---|---|
| オキシコドン塩酸塩 | モルヒネ硫酸塩 | ||
| Hot plate法 | マウス | 3.2（0.9－5.3） | 15.6（8.6－21.9） |
| Tail pressure法 | マウス | 3.5（2.7－4.5） | 8.9（4.8－12.7） |
| 酢酸ライジング法 | マウス | 2.3（1.6－4.0） | 7.0（4.6－15.6） |
| Tail flick法 | ラット | 3.8（1.8－5.5） | 21.6（19.2－24.2） |
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人
健康成人男性24例を対象に、オキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態を検討した1)。
| 例数 | Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
AUC0-48 (ng・hr/mL） |
T1/2 (hr) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| オキシコドン | 24 | 23.3±3.1 | 2.5±1.4 | 303.5±61.8 | 5.7±1.1 |
| ノルオキシコドン | 14.3±2.8 | 3.8±1.8 | 246.7±55.8 | 7.0±1.3 | |
| オキシモルフォン | 0.3±0.1 | 2.0±1.1 | 4.2±2.0 | 16.8±8.9 |
（測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）
-
(1)オキシコドン及びその代謝物の血漿中濃度はCmax、AUC共にオキシコドン＞ノルオキシコドン＞オキシモルフォンの順であり、オキシモルフォンは他に比べてかなり低かった。（図16-1）
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(2)ノルオキシコドンの活性は弱く、また、活性の強いオキシモルフォンは微量にしか生成しないため、投与時の薬力学的評価項目（瞳孔径、呼吸数、鎮静作用等）はオキシコドンの血漿中濃度と相関した。また、オキシコドンのCmax並びにAUCはほぼ投与量に比例して上昇した。
-
16.1.2生物学的同等性
-
(1)健康成人においてオキシコンチン錠10mg又はオキシコンチンTR錠10mgそれぞれ1錠をクロスオーバー法にて空腹時に単回経口投与し、薬物動態を比較した。Cmax及びAUCの対数の平均値の差について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、オキシコンチンTR錠はオキシコンチン錠と生物学的同等性の判定基準を満たした2)。
| 製剤・用量 | 例数 | Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
AUC0-last (ng・hr/mL) |
T1/2 (hr) |
|---|---|---|---|---|---|
| オキシコンチン錠10mg | 29 | 10.6±3.76 | 1.97±1.39 | 86.67±25.70 | 4.86±1.26 |
| オキシコンチンTR錠10mg | 28 | 9.81±2.74 | 3.43±1.43 | 88.73±26.03 | 4.87±0.748 |
（測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）
- (2)健康成人においてオキシコンチン錠40mg又はオキシコンチンTR錠40mgそれぞれ1錠をクロスオーバー法にて空腹時及び食後（高脂肪食）に単回経口投与し、薬物動態を比較した。空腹時投与では、Cmax及びAUCの対数の平均値の差について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、オキシコンチンTR錠はオキシコンチン錠と生物学的同等性の判定基準を満たした3)。食後（高脂肪食）投与においてCmaxの対数の平均値の差の90%信頼区間がlog(0.80)～log(1.25)の範囲に含まれず、生物学的同等性の判定基準を満たさなかった3)。
| 製剤・用量 | 例数 | Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
AUC0-last (ng・hr/mL) |
T1/2 (hr) |
|---|---|---|---|---|---|
| オキシコンチン錠40mg | 28 | 35.3±7.57 | 2.48±1.15 | 435.5±89.34 | 5.52±2.26 |
| オキシコンチンTR錠40mg | 28 | 40.2±10.8 | 3.46±1.06 | 403.5±102.1 | 4.15±0.422 |
（測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）
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製剤・用量 例数 Cmax
(ng/mL)Tmax
(hr)AUC0-last
(ng・hr/mL)T1/2
(hr)オキシコンチン錠40mg 31 45.8±7.12 4.11±1.64 512.5±118.0 4.91±1.05 オキシコンチンTR錠40mg 31 62.9±10.7 4.60±1.38 518.5±130.9 4.24±0.447
（測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）
16.2 吸収
- 16.2.1バイオアベイラビリティ
オキシコドン塩酸塩の健康成人9例でのバイオアベイラビリティは約60%であった4)。また、がん患者12例でのバイオアベイラビリティは平均87%であった5)（外国人データ）。
-
16.2.2食事の影響
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(1)健康成人16例においてオキシコンチンTR錠10mgを高脂肪食摂取後に投与したとき、空腹時に比較してオキシコドンのCmaxが73%、AUCが38%増加した2)。
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(2)健康成人においてオキシコンチンTR錠40mgを高脂肪食摂取後（34例）に投与したとき、空腹時（28例）に比較してオキシコドンのCmaxが60%、AUCが28%増加した3)。
16.3 分布
- 16.3.1体組織への移行
［3H］-オキシコドン塩酸塩水和物をラットに投与したとき、速やかに全身に分布し、ほとんどの組織で投与約1時間後に最高濃度を示し、その後速やかに低下した。作用部位である脳内における消失は、他の組織に比べて緩やかであった。なお、投与72時間後すべての組織において残留することはなかった6)。
- 16.3.2母乳中への移行
オキシコドン塩酸塩とアセトアミノフェンの合剤を授乳婦6例に経口投与したとき、母乳への移行が認められ、そのときの投与0.25～12時間後におけるオキシコドン塩酸塩濃度の乳汁/血漿中濃度の平均比率は3.4であった7)（外国人データ）。
16.4 代謝
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16.4.1ヒトにおけるオキシコドンの主代謝経路は、N-脱メチル化反応によるノルオキシコドンへの代謝であり、O-脱メチル化反応によるオキシモルフォンへの代謝及びグルクロン酸抱合代謝を受けることが知られている。ノルオキシコドンのAUCはオキシコドンの約80%程度である。薬理活性を示すオキシモルフォンのAUCはオキシコドンの約1.4%である1),8)。
-
16.4.2オキシコドンの代謝についてヒト肝ミクロソームを用いて検討した結果、ノルオキシコドンへの代謝についてはCYP3A4が、オキシモルフォンへの代謝についてはCYP2D6が主に関与していることが確認された8)（in vitro）。
16.5 排泄
健康成人9例にオキシコドン塩酸塩0.28mg/kgを経口投与したとき、投与後24時間までの尿中に投与量の5.5±2.5%（平均値±標準偏差）が未変化体として、また、2.3±5.5%がオキシコドンの抱合体として排泄された。また、尿中にはノルオキシコドンとオキシモルフォン抱合体も排泄された4)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎障害者
腎障害者12例（クレアチニンクリアランス：60mL/min未満）にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、AUC並びにCmaxはそれぞれ健康成人の約1.6倍及び1.4倍であった。腎障害者の鎮静作用は健康成人に比べて増加傾向を示した9)（外国人データ）。
- 16.6.2肝障害者
肝障害者12例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、AUC並びにCmaxはそれぞれ健康成人の約2倍及び約1.5倍と有意に高く、薬力学的評価項目を増強させる傾向がみられた10)（外国人データ）。
- 16.6.3高齢者
健康高齢者（65～79歳）、健康非高齢者（21～45歳）各14例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、薬物動態に関しては高齢者と非高齢者との間に差は認められなかった11)（外国人データ）。
- 16.6.4男女差
健康成人男女各14例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、女性では、Cmax並びにAUCが、いずれも男性より約1.4倍高かった11)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
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16.7.1ボリコナゾール（100～200mg/日、経口投与）とオキシコドン塩酸塩（24～48mg/日、持続皮下投与）を4日間併用した症例（1例）の定常状態時におけるオキシコドンの血漿中濃度は、測定した全症例の平均の3.57倍であった12)（国内におけるオキシコドン注射剤の臨床試験成績）。 また、ボリコナゾール〔400mg/日（2日目のみ600mg/日）〕の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、オキシコドンのCmaxが1.72倍、AUCが3.61倍上昇したとの報告がある13)（外国人データ）。
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16.7.2リトナビル（600mg/日）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、オキシコドンのCmaxが1.74倍、AUCが2.95倍上昇したとの報告がある14)（外国人データ）。
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16.7.3クラリスロマイシン（1000mg/日：承認外用量）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、若年者群（19～25歳）のオキシコドンのCmaxが1.45倍、AUCが2.02倍上昇し、また、高齢者群（70～77歳）のオキシコドンのCmaxが1.68倍、AUCが2.31倍上昇したとの報告がある15)（外国人データ）。
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16.7.4リファンピシン（600mg/日）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩を単回静脈内投与（0.1mg/kg）した場合でAUCが1/2.2に、単回経口投与（15mg）した場合でAUCが1/7.1に減少したとの報告がある16)（外国人データ）。