エレトリプタン錠20mg「サンド」

18.1 作用機序

1. 18.1.1頭蓋内血管に対する収縮作用

エレトリプタンは、ヒトから摘出した中硬膜動脈を濃度依存的に収縮させた。この作用は、冠動脈に対する収縮作用と比較して約80倍選択的であった33),34)。また、脳動脈収縮の指標として測定した麻酔イヌの頸動脈血流量を、冠動脈血流量、大腿動脈血流量及び全身血圧に影響を及ぼさない用量で減少させた（ED50値12μg/kg、静脈内投与）33),35)。

2. 18.1.2硬膜での血管透過性の亢進に対する抑制作用

エレトリプタンは、100μg/kg（静脈内投与）以上の用量で、麻酔ラットの三叉神経節を電気刺激したときに硬膜に惹起される血漿蛋白の漏出を抑制した33),35)。

18.2 5-HT1B及び5-HT1D受容体に対する親和性

エレトリプタンは、ヒト5-HT1B及び5-HT1D受容体に対して選択的な親和性を示し、いずれの受容体に対しても作動薬として作用した33),36)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人にエレトリプタン20mg、40mg、80mg注）及び120mg注）（各6例）を単回経口投与した時の最高血漿中濃度（Cmax）は、それぞれ38.9、69.7、134及び174ng/mL、最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は、それぞれ1.0、1.2、2.4及び3.1時間、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は、それぞれ146、416、916及び1,398ng・hr/mL、消失半減期（T1/2）は、それぞれ3.2、3.9、4.1及び5.5時間であった4)。 また、健康成人にエレトリプタン6mg注）（24例）を単回静脈内投与した時の全身クリアランスは33.4L/hr、定常状態における分布容積は119Lであった。静脈内投与時のAUCを基準にして求めたエレトリプタン80mg注）（24例）単回経口投与時の絶対生物学的利用率は36.4%であった5)。

2. 16.1.2反復投与

健康成人6例にエレトリプタン1回40mgを1日3回注）（投与間隔は1回目投与2時間後及び12時間後）7日間反復経口投与した時のAUC0-24hは、1日目1,375ng・hr/mLから7日目1,894ng・hr/mLと38%増大し、各投与後のCmaxは1日目にそれぞれ96、130及び92ng/mLから、7日目にはそれぞれ178、157及び119ng/mLとそれぞれ85、21及び29%上昇した。7日目のT1/2は6.6時間であった。最小血漿中濃度（Cmin）の推移から、投与2日目には定常状態に達していると考えられた6)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• エレトリプタン錠20mg「サンド」

エレトリプタン錠20mg「サンド」とレルパックス錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エレトリプタンとして20mg）健康成人男性に絶食下単回経口投与して血漿中エレトリプタン濃度を測定した。得られたエレトリプタンの薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。

エレトリプタン錠20mg「サンド」投与後の血漿中濃度推移

（Mean±S.D., n=24）

なお、血漿中濃度並びにAUC、Cmax等の薬物動態パラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人16例にエレトリプタン80mg注）を食後又は空腹時に単回経口投与し、血漿中濃度に及ぼす食事の影響を検討した。エレトリプタンの最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は空腹時1.6時間から食後2.6時間に延長した。食後投与によりCmax及びAUCは空腹時に比べてそれぞれ27%及び30%増大した8)。

16.3 分布

健康成人6例にエレトリプタン40mgを1日3回注）7日間反復経口投与した時、血漿蛋白結合率は87%であった6)。

16.4 代謝

1. 16.4.1本剤は、主にチトクロームP450 3A4により代謝されると考えられる9)。

2. 16.4.2健康成人にエレトリプタン20mg、40mg、80mg注）及び120mg注）（各6例）を単回経口投与した時の腎クリアランスは、それぞれ80.2、66.4、64.3及び85.0mL/minであった4)。

3. 16.4.3健康成人6例にエレトリプタン1回40mgを1日3回注）、あるいは1回80mg注）を1日2回7日間反復経口投与した時の腎クリアランスは、1日目（それぞれ90.8及び88.7mL/min）と比較して7日目（それぞれ79.1及び63.4mL/min）では減少傾向を示した6)。

16.5 排泄

健康成人3例に14C-エレトリプタン30mgを単回経口投与した時、尿中及び糞中に排泄された放射能は、投与量のそれぞれ44.5%及び45.0%であった。尿中に未変化体は投与量の6%、N-脱メチル体（活性代謝物）は2%認められた10)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1高齢者

高齢者（65～93歳）16例及び若年者（18～36歳）16例にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時のTmax、Cmax及びAUCに有意差は認められなかった。しかし、消失速度定数（kel）は、高齢者の方が若年者に比べ有意に小さく、また、高齢者のT1/2（5.7時間）は若年者（4.4時間）と比較して延長した3)（外国人データ）。

2. 16.6.2腎機能障害患者

健康成人6例及び腎機能障害患者16例にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時のCmax及びAUCに有意差は認められなかったが、重度腎機能障害患者のTmax（5.6時間）は健康成人（2.6時間）と比較して有意に延長した11)（外国人データ）。

3. 16.6.3肝機能障害患者

健康成人10例及び軽度又は中等度の肝機能障害患者10例にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時の肝機能障害患者のAUC（2,234ng・hr/mL）は、健康成人（1,661ng・hr/mL）と比較して有意に増大（35%）した。Cmaxは、有意ではないもののわずかに上昇した12)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1健康成人18例にエリスロマイシン500mg又はプラセボを反復経口投与し、投与7日目にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時、エリスロマイシン併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは約2倍、AUCが約4倍に増大し、T1/2は4.6時間から7.1時間に延長した。同時に軽度の血圧上昇が認められた13)（外国人データ）。

2. 16.7.2健康成人18例にベラパミル1、2日目は120mg、3日目以降は240mg又はプラセボを反復経口投与し、投与6日目にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時、ベラパミル併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは2.2倍、AUCが2.7倍に増大し、T1/2は4.5時間から4.9時間となり、その差は小さかった。臨床的に問題となる血圧への影響は認められなかった14)（外国人データ）。

3. 16.7.3健康成人18例にフルコナゾール（1日目は200mg、2日目以降は100mg）又はプラセボを反復経口投与し、投与6日目にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時、フルコナゾール併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは1.36倍、AUCが2.0倍に増大し、T1/2は4.68時間から6.44時間に延長した。臨床的に問題となる血圧への影響は認められなかった15)。

4. 16.7.4健康成人18例にケトコナゾール（本邦未承認）400mg又はプラセボを反復経口投与し、投与3日目にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時、ケトコナゾール併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは約2.7倍、AUCが約5.9倍に増大し、T1/2は4.8時間から8.3時間に延長した。同時に軽度の血圧上昇が認められた16)（外国人データ）。

5. 16.7.5健康成人12例にプロプラノロール80mg又はプラセボを反復経口投与し、投与7日目にエレトリプタン80mg注）を単回経口投与した時、プロプラノロール併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは1.1倍、AUCが1.3倍に増大し、T1/2は4.9時間から5.2時間となり、その差は小さかった。臨床的に問題となる血圧への影響は認められなかった17)（外国人データ）。 注：本剤の日本での承認用量は1回20mg又は40mgであり、1日の総投与量は40mg以内である。