エリキュース錠5mg

18.1 作用機序

アピキサバンは外因性及び内因性血液凝固経路の収束点である第Xa因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示す。

18.2 血液凝固系に対する作用

ヒト血漿を用い、アピキサバンのトロンビン産生及び血液凝固への作用を検討した。 トロンビン産生試験において、アピキサバンはヒト乏血小板血漿での組織因子誘発性トロンビン産生を濃度依存的に低下させ、50％阻害濃度（IC50）は50～100nmol/Lであった37)。 アピキサバンはINR及びaPTTを濃度依存的に延長するが、2倍に延長するために必要な血漿中アピキサバン濃度はそれぞれ1.9及び7.6µmol/Lであった38)。

18.3 血小板凝集に対する作用

アピキサバンは直接的なトロンビン阻害作用及び抗血小板作用はないが、トロンビン産生低下作用により組織因子で惹起した血小板凝集を間接的に抑制し、IC50は3.5nmol/Lであった39)。

18.4 血栓モデルに対する作用

ラット、ウサギ及びイヌの動脈及び静脈血栓モデルを用い、血栓形成への影響を検討した結果40),41),42)、アピキサバンは止血能を保持した用量で用量依存的な抗血栓作用を示した。これらの試験での血漿中アピキサバン濃度を測定した結果、血栓形成に対するIC50は0.1～7.57µmol/Lであった。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人に、アピキサバン2.5及び10mg（各投与量12例）を空腹時に単回経口投与した時、投与後3～3.5時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は6～8時間であった11)。

各投与量12例、Cmax及びAUC0-∞は幾何平均値（変動係数%）、Tmaxは中央値（範囲）、※N＝10 T1/2は算術平均値（標準偏差） Cmax：最高血漿中濃度 AUC0-∞：無限大時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積 Tmax：最高血漿中濃度到達時間 T1/2：消失半減期

2. 16.1.2反復投与

健康成人6例に、アピキサバン1回2.5、5及び10mg 1日2回反復投与したとき、投与3日目に定常状態に到達し、累積係数は1.7～2.0であった12)。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人22例において、絶食時及び食後にアピキサバンを5mg単回経口投与したとき、食後投与におけるCmax及びAUCは、絶食時と比較してそれぞれ約15％及び約20％減少した13)（外国人データ）。

2. 16.2.2バイオアベイラビリティ

アピキサバンの投与量10mgまでの絶対バイオアベイラビリティは約50％であった14),15)（外国人データ）。

16.3 分布

健康成人6例を対象にアピキサバン0.5～5mgを静脈内注）単回投与した時の分布容積は、約21Lであった。アピキサバンは血球にも移行し、血漿中濃度に対する全血中濃度の比は、0.7～0.8であった。アピキサバンの血清蛋白結合率は、約87％であった15),16),17)（外国人データ）。

16.4 代謝

3-オキソピペリジニル基のO-脱メチル化及び水酸化がアピキサバンの主な代謝部位である。未変化体が活性本体であり、その代謝物は薬理活性を持たない18)。アピキサバンは、主にCYP3A4/5によって代謝され、CYP1A2、2C8、2C9、2C19及び2J2の寄与は小さい19)。

16.5 排泄

アピキサバンは、複数の経路で消失する。アピキサバンの全身クリアランスは、約3.3L/hである。14C-アピキサバンを健康被験者に経口投与したとき、投与された放射能の約25％が代謝物として主として糞中に回収された。未変化体の尿中排泄は全身クリアランスの約27％を占め、胆汁中排泄及び腸での分泌の寄与も観察されている15),16),20) （外国人データ）。アピキサバンはP-糖蛋白及びBCRPの基質となる21)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

軽度（CLcr：51～80mL/min、10例）、中等度（CLcr：30～50mL/min、7例）及び重度（CLcr：15～29mL/min、7例）の腎機能障害を有する被験者への投与において、アピキサバンのAUCは、正常なCLcrの被験者と比較して、それぞれ16、29及び44％増加した（回帰モデルによる推定値）22)（外国人データ）。 末期腎疾患（ESRD）を有する被験者に血液透析直後にアピキサバン5mgを単回投与したとき、AUCは腎機能が正常な被験者と比較して36％増加した。ESRDを有する被験者にアピキサバン5mgを単回投与し2時間後に血液透析を行ったとき、血液透析直後にアピキサバンを投与した場合と比較してAUCは14％減少し、アピキサバンの透析クリアランスは18mL/minであった23)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害者

軽度（Child-Pugh A）及び中等度（Child-Pugh B）の肝機能障害被験者（各8例）及び健康成人（16例）にアピキサバン5mgを単回経口投与したとき、肝障害被験者及び健康成人の薬物動態は類似していた24)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者及び女性

21～40歳の男女40例及び65～79歳の男女39例にアピキサバン20mg注）を単回投与したとき、Cmaxに年齢の影響は認められなかったが、AUCは高齢者でやや高い値（32％）を示した。 また、女性被験者のCmax及びAUCは男性被験者と比較して、約18％及び約15％高かった25)（外国人データ）。

4. 16.6.4低体重（体重50kg以下）及び過体重（体重120kg以上）

体重50kg以下（18例）、65～85kg（18例）、及び120kg以上（19例）の被験者55例にアピキサバン10mgを単回投与したときのCmax及びAUCは、65～85kg群と比較して50kg以下群では約30％及び約20％高く、120kg以上群では約30％及び約20％低かった26)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ケトコナゾール

健康成人18例を対象に、CYP3A4及びP-糖蛋白の強力な阻害剤であるケトコナゾール（1回400mg 1日1回経口投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ2及び1.6倍増加した27)（外国人データ）。

2. 16.7.2ジルチアゼム

健康成人18例を対象に、ジルチアゼム（1回360mg 1日1回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.4及び1.3倍増加した27)（外国人データ）。

3. 16.7.3ナプロキセン

健康成人21例を対象に、ナプロキセン（500mg単回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.5及び1.6倍増加した28)（外国人データ）。

4. 16.7.4リファンピシン

健康成人20例を対象に、リファンピシン（1回600mg 1日1回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ54％及び42％減少した29)（外国人データ）。

5. 16.7.5エノキサパリン

健康成人20例を対象に、エノキサパリン（40mg単回投与）とアピキサバン（5mg単回投与）を併用投与したとき、Xa因子の阻害は相加的であった30)（外国人データ）。

16.8 その他

1. 16.8.1QT間隔に対する影響

健康成人40例を対象に、アピキサバン1回50mg注）1日1回3日間投与したとき、プラセボで補正したQTc間隔は延長しなかった31)（外国人データ）。 注：本剤の承認用量は、非弁膜症性心房細動には1回2.5mg又は5mgを1日2回、静脈血栓塞栓症には1回10mgを1日2回7日間投与後1回5mgを1日2回投与である。