エビリファイ持続性水懸筋注用400mgシリンジ

18.1 作用機序

アリピプラゾールは、ドパミンD2受容体部分アゴニスト作用、ドパミンD3受容体部分アゴニスト作用、セロトニン5-HT1A受容体部分アゴニスト作用及びセロトニン5-HT2A受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤である。明確な機序は不明であるが、これらの薬理作用が臨床における有用性に寄与しているものと考えられている。

18.2 受容体親和性

受容体結合試験で、組換え型ヒトドパミンD2、ヒトドパミンD3、ヒトセロトニン5-HT1A及びヒトセロトニン5-HT2A受容体に対して高い親和性を示し、ヒトドパミンD4、ヒトセロトニン5-HT2C、ヒトセロトニン5-HT7、ラット大脳皮質α1-アドレナリン及びヒトヒスタミンH1受容体に中程度の親和性を示した18),19)。ウシ線条体ムスカリンM1、ラット心臓ムスカリンM2及びモルモット回腸ムスカリンM3受容体に対する親和性は低かった（in vitro）。

18.3 ドパミンD2受容体部分アゴニスト作用

ドパミンD2受容体に対して部分アゴニストとして作用した18),20)（in vitro）。マウス及びラットにおいて、ドパミン作動性神経伝達が亢進した状態ではドパミンD2受容体に対してアンタゴニストとして作用し、ドパミン作動性神経伝達が低下した状態ではドパミンD2受容体に対してアゴニストとして作用した20),21)。

18.4 ドパミンD3受容体部分アゴニスト作用

ドパミンD3受容体に対して部分アゴニストとして作用した22)（in vitro）。

18.5 セロトニン5-HT1A受容体部分アゴニスト作用

セロトニン5-HT1A受容体に対して部分アゴニストとして作用した19)（in vitro）。マウス脳内のセロトニン代謝物5-ヒドロキシインドール酢酸含量を減少させ、ラット縫線核のセロトニンニューロン発火を抑制した。

18.6 セロトニン5-HT2A受容体アンタゴニスト作用

ラットにおいてセロトニン5-HT2A受容体アゴニストにより誘発される行動変化を抑制した23)。また、セロトニンによるラットP11細胞内Ca2+濃度の増加を抑制した（in vitro）。

18.7 統合失調症諸症状に関連する動物モデルでの改善作用

陽性症状の指標と考えられているラット条件回避反応を抑制し、不安症状の指標であると考えられているラットコンフリクト反応を抑制した。

18.8 カタレプシー惹起作用

マウス及びラットにおけるアポモルヒネ誘発常同行動抑制作用に対するカタレプシー惹起作用のED50値の用量比は、クロルプロマジン及びハロペリドールより大きかった21)。

18.9 血中プロラクチン濃度を調節する下垂体前葉ドパミンD2受容体に対する作用

ラット下垂体前葉ドパミンD2受容体に対して部分アゴニストとして作用した20)（in vitro）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与（臀部筋肉内投与）

統合失調症患者11例に本剤300mg（5例）及び400mg（6例）を臀部筋肉内に単回投与した時の血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図16-1及び表16-1に示す2)。

図16-1 統合失調症患者における臀部筋肉内単回投与時の血漿中アリピプラゾールの濃度推移（中央値）

中央値（最小‐最大）、a：活性代謝物、b：5例

2. 16.1.2反復投与

3. (1)臀部筋肉内投与

統合失調症患者28例に本剤300mg（12例）及び400mg（16例）を臀部筋肉内に反復投与した時の血漿中アリピプラゾール濃度は、本剤4回目投与前〔初回投与後12週（84日）〕までにほぼ定常状態に達した。本剤300mg及び400mg投与後の血漿中アリピプラゾールトラフ濃度の中央値は、初回投与以降、アリピプラゾール錠剤6mg/日投与時の定常状態におけるアリピプラゾールトラフ濃度の中央値（42.980ng/mL）からアリピプラゾール錠剤24mg/日投与時の定常状態におけるアリピプラゾールCmaxの中央値（310.160ng/mL）までの範囲内を推移した（図16-2、表16-2）3)。

図16-2 統合失調症患者における臀部筋肉内反復投与時の血漿中アリピプラゾールの濃度推移（中央値）

本剤投与開始後2週間は経口アリピプラゾール製剤を併用

中央値（最小-最大）、a：活性代謝物、b：2例、c：4例、d：8例、e：2例、－: 算出不可

2. (2)三角筋内投与

統合失調症患者13例に本剤400mgを三角筋内に反復投与した時の血漿中アリピプラゾール濃度は、本剤4回目投与前〔初回投与後12週（84日）〕までにほぼ定常状態に達した。本剤400mg投与後の血漿中アリピプラゾールトラフ濃度の中央値は、初回投与以降、アリピプラゾール錠剤6mg/日投与時の定常状態における血漿中アリピプラゾールトラフ濃度の中央値（42.980ng/mL）からアリピプラゾール錠剤24mg/日投与時の定常状態におけるアリピプラゾールCmaxの中央値（310.160ng/mL）までの範囲内を推移した（図16-3、表16-3）4)。

図16-3 統合失調症患者における三角筋内反復投与時の血漿中アリピプラゾールの濃度推移（中央値）

中央値（最小-最大）、a：活性代謝物、b：12例、c：10例

233例の日本人及び外国人の統合失調症患者の成績を対象として母集団解析を実施し、構築されたモデルを用いて、400mgを臀部筋肉内又は三角筋内に反復投与した時の定常状態における血漿中アリピプラゾール濃度の推移を推定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について、幾何平均値の比の信頼区間は0.8～1.25の範囲であった5)。

16.3 分布

1. 16.3.1分布容積

統合失調症患者における本剤400mgを臀部筋肉内又は三角筋内に反復投与した時の分布容積（Vz/F/BW）の中央値は114L/kg及び44.8L/kgであった。外国の健康成人におけるアリピプラゾール2mg静脈内投与時の分布容積（Vss/BW）の平均値は4.94L/kgであった。

2. 16.3.2血清蛋白結合率

未変化体の血清蛋白結合率は99％以上で、主としてアルブミンと結合し、蛋白結合においてワルファリンとの結合置換は生じない。また、主代謝物であるOPC-14857の血清蛋白結合率も99％以上である（in vitro、平衡透析法）。

16.4 代謝

アリピプラゾールは主としてCYP3A4とCYP2D6によって脱水素化と水酸化を受け、またCYP3A4によってN-脱アルキル化を受ける。脱水素体（OPC-14857）が血漿中における主代謝物である。OPC-14857はアリピプラゾール（未変化体）と同様の代謝酵素及び代謝経路によって代謝される。 臀部筋肉内に本剤400mg及び300mg 5回目投与後のアリピプラゾールに対するOPC-14857のAUC28dの割合の中央値はそれぞれ約34及び33％であった。また、三角筋内に本剤400mg 5回目投与後のアリピプラゾールに対するOPC-14857のAUC28dの割合の中央値は約34％であった。

16.5 排泄

健康成人に14C標識アリピプラゾール20mgを経口投与した時、投与放射能の約27％及び60％がそれぞれ尿中及び糞便中に排泄された。未変化体は糞中に約18％排泄され、尿中には検出されなかった（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

エビリファイ錠の成績を以下に示す。

1. 16.6.1腎機能障害患者

重度の腎機能障害被験者6例（クレアチニンクリアランス<30mL/min）における試験では、腎機能障害による血中薬物動態への影響は少なかった6)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝機能障害被験者19例（Child-Pugh分類A～C）における試験では、肝機能障害によるクリアランスへの影響は少なかった7)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

健康高齢者（65歳以上）にアリピプラゾール15mgを単回経口投与した時のクリアランスは、非高齢者（18～64歳）よりも約20％低かった8)（外国人データ）。

4. 16.6.4性別・喫煙

健康成人にアリピプラゾール15mgを単回経口投与した時のアリピプラゾールの薬物動態に性差はみられなかった8)。また、統合失調症患者での母集団解析の結果、喫煙はアリピプラゾールの薬物動態に影響を与える因子ではなかった9)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

エビリファイ錠の成績を以下に示す。

1. 16.7.1キニジン

健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するキニジン166mgとアリピプラゾール10mgの併用により、アリピプラゾールのAUCは107％増加した10)（外国人データ）。

2. 16.7.2パロキセチン

健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するパロキセチン20mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ39％及び140％増加した11)。

3. 16.7.3イトラコナゾール

健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するイトラコナゾール100mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ19％及び48％増加した12)。

4. 16.7.4ケトコナゾール

健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとアリピプラゾール15mgの併用により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ37％及び63％増加した13)（外国人データ）。

5. 16.7.5カルバマゼピン

統合失調症又は統合失調感情障害患者において、CYP3A4の誘導作用を有するカルバマゼピン400mgとアリピプラゾール30mgの併用投与により、アリピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ68％及び73％低下した14)（外国人データ）。