エナラプリルマレイン酸塩錠10㎎「サワイ」

18.1 作用機序

• 〈高血圧症〉

1. 18.1.1エナラプリルマレイン酸塩は経口吸収後ジアシド体に加水分解され、このジアシド体がアンジオテンシン変換酵素を阻害し、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの生成を抑制することによって降圧効果を発揮する12)。

• 〈慢性心不全〉

1. 18.1.2エナラプリルマレイン酸塩の活性体であるジアシド体が、亢進したレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を抑制することによって、主に末梢血管抵抗を減少させ、前負荷及び後負荷を軽減する。その結果、血行動態が改善され、心拍出量の増大あるいは長期投与による延命効果、心肥大の改善が認められる13)。

18.2 高血圧に対する作用

1. 18.2.1アンジオテンシン変換酵素阻害作用

in vitro試験においてエナラプリルマレイン酸塩のジアシド体はブタの血漿から精製したアンジオテンシン変換酵素に対して強い阻害作用を示す。また、ラット及びイヌにエナラプリルマレイン酸塩を経口投与すると外因性のアンジオテンシンⅠに対する昇圧反応を抑制する14)。

2. 18.2.2降圧作用

3. (1)エナラプリルマレイン酸塩は高血圧自然発症ラット、1腎型腎性高血圧ラット、2腎型腎性高血圧ラットの血圧を下降させ、その作用はカプトプリルの約3倍強い。なお、その降圧効果は2腎型腎性高血圧ラットにおいて特に著明である。また、ヒドロクロロチアジドとの併用により降圧効果の増強を示す12),15)。

4. (2)エナラプリルマレイン酸塩を2腎型腎性高血圧ラット、高血圧自然発症ラットに連続経口投与すると投与期間中安定した降圧効果が得られ、また、投与中止に伴う血圧のリバウンド現象は生じない15),16)。

18.3 慢性心不全に対する作用

1. 18.3.1血行動態に及ぼす影響

2. (1)ラットの慢性心不全モデルにおいて、ジアシド体は心拍数、心収縮性にはほとんど影響を与えることなく、前負荷（左室拡張末期圧）及び後負荷（平均動脈圧）を軽減させ、心機能を改善する17)。

3. (2)イヌの慢性心不全モデルにおいて、エナラプリルマレイン酸塩は心拍数にはほとんど影響を与えることなく、末梢血管抵抗を減少させ、心拍出量を増大させる18)。 なお、イヌの急性心不全モデルにおいて、ジアシド体は、上昇した血漿アンジオテンシンⅡ及びアルドステロン濃度を抑制することによって、前負荷（肺動脈楔入圧）及び後負荷（平均動脈圧）を軽減し、心拍出量を増大させることが認められる19)。

4. 18.3.2延命効果

ラットの慢性心不全モデルにおいて、エナラプリルマレイン酸塩を1年間経口投与した結果、対照群に比べ生存期間ないし生存率が有意に増加し、さらに心肥大が改善する20),21)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人にエナラプリルマレイン酸塩5及び10mgを1回経口投与した場合、速やかに吸収され、活性体ジアシド体の血漿中濃度は投与約4時間でピークに達し、半減期は約14時間である3)。

2. 16.1.2反復投与

健康成人にエナラプリルマレイン酸塩5及び10mgを1日1回7日間連続経口投与した場合の血漿中濃度から、蓄積性は認められない4)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈エナラプリルマレイン酸塩錠2.5mg「サワイ」〉

エナラプリルマレイン酸塩錠2.5mg「サワイ」とレニベース錠2.5を健康成人男子にそれぞれ2錠（エナラプリルマレイン酸塩として5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物であるジアシド体の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された5)。

• 	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-36hr （ng・hr/mL）
  エナラプリルマレイン酸塩錠2.5mg「サワイ」	27.5±8.0	3.8±0.8	8.3±3.6	239.3±60.9
  レニベース錠2.5	27.2±6.2	4.2±0.9	6.1±2.3	234.0±47.9

（Mean±S.D.）

• 〈エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「サワイ」〉

エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「サワイ」とレニベース錠5を健康成人男子にそれぞれ1錠（エナラプリルマレイン酸塩として5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物であるジアシド体の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された6)。

• 	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-36hr （ng・hr/mL）
  エナラプリルマレイン酸塩錠5mg「サワイ」	27.5±9.5	3.9±0.8	7.2±4.0	238.4±91.4
  レニベース錠5	27.0±7.4	3.9±1.2	7.0±3.5	230.7±70.3

（Mean±S.D.）

• 血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.5 排泄

健康成人にエナラプリルマレイン酸塩5及び10mgを1回経口投与した場合、主に尿中に排泄され、投与後48時間までの総エナラプリルマレイン酸塩（未変化エナラプリルマレイン酸塩+ジアシド体）の尿中排泄率は約52及び64%である3)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1慢性腎不全患者

腎機能正常な本態性高血圧症患者及び慢性腎不全を伴う高血圧症患者にエナラプリルマレイン酸塩10mgを1回経口投与した場合、慢性腎不全患者の血漿中濃度は、腎機能正常患者に比べ半減期の延長、最高血中濃度と血中濃度曲線下面積の増大が認められる7)。

2. 16.6.2小児

生後2ヵ月～15歳の小児の高血圧症患者に、エナラプリルマレイン酸塩（6歳未満：0.15mg/kg、6歳以上で体重28kg未満：2.5mg、6歳以上で体重28kg以上：5mg、12歳以上：5mg）注1)を1日1回7日間反復経口投与した試験において、活性体ジアシド体のAUC0-24hr及びCmaxは年齢によらず同程度であった。体重あたりの用量に換算したAUC0-24hr及びCmaxは年齢に伴って増加したが、体表面積あたりの用量に換算したAUC0-24hr及びCmaxに増加は認められなかった。定常状態で活性体ジアシド体の半減期は14時間であった8)（外国人データ）。

注1)高血圧症について、本剤の承認された小児の用量は、生後1ヵ月以上の小児にはエナラプリルマレイン酸塩として0.08mg/kgである。