エゼアト配合錠HD「JG」

18.1 作用機序

本剤は小腸でのコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するエゼチミブと、コレステロールの生合成を阻害するアトルバスタチンの配合剤である。

18.2 エゼチミブ

1. 18.2.1作用機序

エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた33),34),35),36)。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する37),38),39)。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（HMG-CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。18例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは2週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し54%阻害した40)。 エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験35)及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験41),42),43)において示された。 また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンA及びDの吸収には影響しなかった33)。

2. 18.2.2血中コレステロール低下作用

高脂飼料負荷イヌ35)及びアカゲザル36)を用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。

3. 18.2.3粥状動脈硬化病変進展抑制作用

高脂飼料負荷ウサギ33)を含む各種粥状動脈硬化モデル34)において、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。

18.3 アトルバスタチン

1. 18.3.1作用機序

アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。

2. 18.3.2コレステロール合成抑制作用

ヒト肝癌細胞由来HepG2細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した44)。 更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した45)。

3. 18.3.3高脂血症モデル動物における脂質低下作用

4. (1)コレステロール低下作用

コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、LDL-コレステロール値及び血漿アポB値を低下させた46),47)。LDL受容体欠損マウス及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びLDL-コレステロール値を低下させた48),49)。

2. (2)トリグリセリド低下作用

コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた47),50)。

4. 18.3.4動脈硬化進展抑制作用

コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた46),49)。

5. 18.3.5代謝物の薬理作用

ヒトにおける主代謝物は、アミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）であり、これらの代謝物はHMG-CoA還元酵素阻害活性を示した14),51)。

6. 18.3.6リポ蛋白代謝に対する作用

HepG2細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝LDL受容体mRNA発現量及び肝LDL受容体活性を増加させ、アポB分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた52),53)。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝LDL受容体活性を増加させるとともに、アポB分泌量を低下させた54)。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはVLDL-アポB産生速度を低下させた47)。LDL受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた48)。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた50)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1生物学的同等性試験

健康成人男女に、エゼチミブ／アトルバスタチンカルシウム水和物配合錠（以下、配合錠）1錠［エゼチミブ／アトルバスタチンとして10mg/10mg（149例）又は10mg/20mg（48例）］あるいは同用量のエゼチミブ（10mg1錠）及びアトルバスタチン（10mg1錠又は2錠）の単剤を併用でクロスオーバー法により絶食下で経口投与した。配合錠投与時のエゼチミブ及びアトルバスタチンの薬物動態パラメータは以下の表のとおりであり、配合錠と同用量のエゼチミブ及びアトルバスタチンの単剤併用で、生物学的同等性が認められた6)。

注1）各値は幾何平均値（95%信頼区間） 注2）中央値［最小値,最大値］ 注3）幾何平均値（CV%）

2. 16.1.2生物学的同等性試験（エゼアト配合錠HD「JG」）

エゼアト配合錠HD「JG」とアトーゼット配合錠HDを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エゼチミブとして10mg、アトルバスタチンとして20mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中エゼチミブ抱合体濃度、血漿中アトルバスタチン未変化体濃度及び血漿中エゼチミブ未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。

（Mean±S.D., n=92）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

（Mean±S.D., n=92）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

（Mean±S.D., n=92）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

2. (1)エゼチミブ

健康成人男性にエゼチミブ／アトルバスタチンカルシウム水和物配合錠10mg/10mg（13例）及び10mg/20mg（14例）を食後又は空腹時に単回投与したとき、空腹時に比べて食後投与での血漿中エゼチミブ（非抱合体）のAUCは5%～14%、Cmaxは14%～18%低かった8)。

2. (2)アトルバスタチン

健康成人男性にエゼチミブ／アトルバスタチンカルシウム水和物配合錠10mg/10mg（13例）及び10mg/20mg（14例）を食後又は空腹時に単回投与したとき、空腹時に比べて食後投与での血漿中アトルバスタチンのAUCは21%～23%、Cmaxは47%～68%低かった8)。

16.3 分布

1. 16.3.1エゼチミブ

ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、3H-エゼチミブ99.5%～99.8%、3H-エゼチミブ抱合体87.8%～92.0%であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない9),10)。

2. 16.3.2アトルバスタチン

ヒト血漿中の蛋白結合率は、95.6%～99.0%以上であった11)。

16.4 代謝

1. 16.4.1エゼチミブ

エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ抱合体（フェノール性水酸基におけるグルクロン酸抱合体）に代謝される。 健康成人男性（8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注）を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の割合（AUC比）はそれぞれ11%及び82%（合計93%）であった12)（外国人データ）。

2. 16.4.2アトルバスタチン

健康成人6例にアトルバスタチン10及び40mg注）を単回経口投与したとき、血漿中にアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）の2種類が確認されているが、血漿中主活性代謝物はM-2であった13)。 アトルバスタチンの主要代謝臓器は肝臓であり、M-1及びM-2はCYP3A4によって生成することが明らかにされている14)。

16.5 排泄

1. 16.5.1エゼチミブ

2. (1)尿・糞中排泄

健康成人男性（8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注）を単回経口投与したとき、投与後240時間までの放射能排泄率は糞中に78%、尿中に11%であった12)（外国人データ）。 健康成人男性（各6例）にエゼチミブ10、20注）、40mg注）を単回経口投与したとき、投与後72時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は0.05%未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）排泄率は8.7%～11%であった15)。

2. (2)胆汁中排泄（腸肝循環）

エゼチミブ抱合体は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）12)。 胆管カニューレを施した雌雄ラットに14C-エゼチミブを単回経口投与したとき、投与後48時間までに排泄された放射能は、胆汁中に40%～63%、尿中には3%以下であり、未吸収のまま糞中に排泄された放射能は21%～32%であった。採取された胆汁を別ラットの十二指腸内へ投与したとき、投与放射能の54%～81%が再吸収ののち再び胆汁中に排泄された16)。

2. 16.5.2アトルバスタチン

健康成人に14C-アトルバスタチンを経口投与したとき、放射能の尿中排泄率は極めて低く（＜2%）、糞中に未変化体、M-1及びM-2がそれぞれ糞中放射能の8.3%、11.7%及び18.2%排泄された。更に、14C-アトルバスタチンを用いたヒト胆汁中排泄試験では、経口投与された放射能の43.7%～70.2%が胆汁中に排泄され、未変化体の他にM-1、M-2及びM-2のグルクロン酸抱合体が同定された17)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2. (1)エゼチミブ

エゼチミブ10mgを重度の慢性腎機能障害患者（8例、クレアチニンクリアランス10～29mL/min）に単回経口投与したとき、健康成人（9例、クレアチニンクリアランス＞80mL/min）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCにそれぞれ約1.6倍及び1.5倍の上昇が認められた18)（外国人データ）。

2. (2)アトルバスタチン

腎機能正常者6例及び腎機能障害者14例にアトルバスタチン10mgを1日1回2週間反復経口投与したとき、腎機能障害は、アトルバスタチンの薬効及び体内動態に影響を及ぼさなかった19)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

3. (1)エゼチミブ

エゼチミブ10mgを軽度、中等度又は重度の慢性肝機能障害患者（各4例）若しくは健康成人（8例）に単回経口投与したとき、軽度、中等度及び重度の肝機能障害者の血漿中エゼチミブ（非抱合体）のCmaxは、健康成人と比べて、それぞれ1.1倍、3.4倍及び4.2倍、AUCはそれぞれ1.4倍、5.8倍及び4.9倍高く、エゼチミブ抱合体のCmaxは、それぞれ1.4倍、1.8倍及び1.9倍、AUCはそれぞれ1.7倍、3.1倍及び4.0倍高かった。肝機能障害の程度に応じたエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の血漿中薬物濃度の上昇が認められた20)（外国人データ）。

2. (2)アトルバスタチン

アトルバスタチン10mgを健康成人及び肝硬変患者8例ずつに1日1回2週間反復経口投与したとき、肝硬変患者では健康成人に比べてChild-Pugh A患者（5例）及びChild-Pugh B患者（3例）において、Cmax及びAUC0-24hrの著しい増加、Tmaxの短縮が認められたが半減期はほとんど変化しなかった。また、血清脂質に対する作用には差がなかった21)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

4. (1)エゼチミブ

エゼチミブ10mgを高齢者（12例、年齢65～75歳）に1日1回10日間経口投与したとき、非高齢対照群（11例、年齢20～24歳）と比較して血漿中エゼチミブ抱合体濃度のAUCに約2.4倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のAUCに明らかな変化は認められなかった22)。

2. (2)アトルバスタチン

アトルバスタチン10mgを高齢者（6例、年齢66～73歳）に単回経口投与したとき、非高齢対照群（6例、年齢20～22歳）と比較して血漿中アトルバスタチン濃度のCmax及びAUC0-∞は約2倍に増加したが、Tmax及び半減期に明らかな変化は認められなかった23)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1エゼチミブ

2. (1)チトクロムP450酵素系への影響

健康成人（12例）を対象として、エゼチミブ20mg注）と各種チトクロムP450酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2D6及びCYP3A4活性、並びにN-アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった9)（外国人データ）。

2. (2)フェノフィブラートとの相互作用

成人（8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、フェノフィブラート200mg（1日1回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmax及びAUCはそれぞれ約1.7倍及び1.5倍上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった24)（外国人データ）。

3. (3)シクロスポリン製剤との相互作用

クレアチニンクリアランスが50mL/minを超え、かつ、一定用量（75～150mg 1日2回）のシクロスポリン製剤を服用中の腎移植患者（8例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）のAUCは健康成人と比較して約3.4倍高値を示した25)。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤を含む複数の薬剤による治療を受けていた患者（1例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）のAUCは健康成人と比較して約12倍高値を示した26)。健康成人（12例）を対象として、エゼチミブ20mg注）（1日1回8日間）の連投7日目にシクロスポリン製剤100mgを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のCmax及びAUCはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ10%及び15%上昇した27)（外国人データ）。

4. (4)コレスチラミンによる影響

成人（8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、コレスチラミン4g（1日2回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCはそれぞれ約1/5及び1/2に低下した28)（外国人データ）。

5. (5)その他の薬物動態学的相互作用

薬物相互作用に関する臨床試験で、エゼチミブ10mgとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用した結果、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ10mgを併用した結果、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった9)。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ10mgを併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmaxは約30%低下したが、AUCへの影響は認められなかった29)（外国人データ）。

16.8 その他

エゼアト配合錠LD「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日薬生薬審発 0319第1号別紙 2）」に基づき、エゼアト配合錠HD「JG」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた30)。

注）本剤の承認された用法及び用量は1日1回1錠（エゼチミブ／アトルバスタチンとして10mg/10mg又は10mg/20mg）を食後に経口投与である。