エスシタロプラム錠20mg「TCK」

18.1 作用機序

エスシタロプラムは選択的なセロトニン（5-HT）再取り込み阻害作用を示し、脳内での細胞外5-HT濃度を持続的に上昇させることにより5-HT神経系を賦活化し抗うつ作用を示すと考えられる26) 。

18.2 抗うつ作用

1. 18.2.1マウス強制水泳試験において無動時間を短縮した27),28) 。

2. 18.2.2ラット慢性緩和ストレスモデルにおいて、ストレス負荷により減少したショ糖溶液摂取量をストレス非負荷動物と同程度に回復させた29),30) 。

3. 18.2.3ラット社会的ストレスモデルにおいて、居住ラットの侵入ラットに対する攻撃行動を単回投与では減少させ、逆に反復投与では増加させた31) 。

18.3 セロトニン再取り込み阻害作用

1. 18.3.1ラット脳シナプトソームを用いたin vitro実験において5-HT取り込みを阻害し（50%抑制濃度は2.1nmol/L）、in vivoにおいてもラット前頭皮質中の細胞外5-HT濃度を上昇させた32),33) 。

2. 18.3.2ヒトモノアミントランスポータ発現細胞において、エスシタロプラムの5-HTトランスポータに対する選択性（結合親和性定数の比率）はノルアドレナリントランスポータ及びドパミントランスポータと比較して各々7100倍及び24000倍であった34) （in vitro）。

3. 18.3.3脳内5-HT神経系の賦活化により惹起されるマウスの行動変化を増強したが、ノルアドレナリン神経系及びドパミン神経系の賦活化により惹起される行動変化には影響を及ぼさなかった32),35),36) 。

4. 18.3.4ヒト及び各種動物由来の受容体、イオンチャネル及びトランスポータ（計144種類）を用いた実験において、エスシタロプラムは高濃度でσ1受容体に対する結合性が認められたが、その他の各種神経伝達物質の受容体に対してほとんど結合性を示さなかった28),37) （in vitro）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人（CYP2C19のPM（Poor Metabolizer）及びEM（Extensive Metabolizer）各6例）に絶食下でエスシタロプラム5mg、10mg、20mgを単回経口投与した。CYP2C19EM群では投与後3.8～4.3時間で最高血漿中濃度（Cmax）に達し、消失半減期（t1/2）は24.6～27.7時間であり、Cmax及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）は投与量にほぼ比例して増加した。CYP2C19PM群における最高血漿中濃度到達時間及びCmaxはCYP2C19EM群と同程度であったが、AUC及びt1/2はCYP2C19EM群の約2倍であった4) 。［7.2、9.1.2、16.6.4 参照］

（Mean±S.D.,n=6）

注2)EM：CYP2C191/1、CYP2C191/2、CYP2C191/3 PM：CYP2C192/2、CYP2C192/3、CYP2C193/3

2. 16.1.2反復投与

健康成人（CYP2C19のPM及びEM各5例）にエスシタロプラム10mgを1日1回21日間反復経口投与した。CYP2C19EM群、CYP2C19PM群のいずれにおいても血漿中濃度は投与回数に従い徐々に上昇し、CYP2C19EM群では投与15日目までに、CYP2C19PM群では投与19日目までにほぼ定常状態に達した。CYP2C19PM群の21日間反復投与後におけるCmax、AUC及びt1/2のいずれも、CYP2C19EM群と比較して約2倍高値であった4) 。［7.2、9.1.2、16.6.4 参照］

（Mean±S.D.,n=5）

注3)EM：CYP2C191/1、CYP2C191/2、CYP2C191/3 PM：CYP2C192/2、CYP2C192/3、CYP2C193/3

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈エスシタロプラム錠10mg「TCK」〉

エスシタロプラム錠10mg「TCK」とレクサプロ錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(エスシタロプラムシュウ酸塩をエスシタロプラムとして10mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中エスシタロプラム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5) 。

（Mean±S.D.,n＝26）

• 〈エスシタロプラム錠20mg「TCK」〉

エスシタロプラム錠20mg「TCK」とレクサプロ錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(エスシタロプラムシュウ酸塩をエスシタロプラムとして20mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中エスシタロプラム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された6) 。

（Mean±S.D.,n＝27）

• 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人（17例）に絶食下又は高脂肪食摂取後にエスシタロプラム20mgを単回経口投与したとき、Cmax及びAUCは両群で統計学的有意差は認められず、食事の影響は認められなかった7) （外国人データ）。

2. 16.2.2生物学的利用率

エスシタロプラムのラセミ体であるシタロプラム40mgを健康成人12例に単回経口投与したときの生物学的利用率は79.5%であった8) （外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1分布容積

健康成人（CYP2C19のPM及びEM各6例）にエスシタロプラム5mg、10mg、20mgを単回経口投与したときのみかけの分布容積（Vz/F）は872～1053Lであった4) 。

2. 16.3.2血漿蛋白結合率

ヒト血漿にエスシタロプラム（20～100ng/mL）を添加したとき、検討した濃度範囲における血漿蛋白結合率はほぼ一定であり、その平均値は55.4%であった9) （in vitro、外国人データ）。

16.4 代謝

1. 16.4.1エスシタロプラムは主にCYP2C19によりデメチル化体へ代謝され、また、デメチル化体への代謝には、CYP2D6及びCYP3A4が関与する。デメチル化体はCYP2D6によりジデメチル化体へ代謝される10) 。また、エスシタロプラムの一部はCYP2D6あるいはモノアミンオキシダーゼ並びにアルデヒド酸化酵素により酸化されN-オキサイド体あるいはプロピオン酸体に代謝されることが報告されている11),12) 。エスシタロプラムは、肝臓でこれら代謝物に変換された後、そのまま、あるいはグルクロン酸抱合体として尿中に排泄されると考えられる13) 。

2. 16.4.2健康成人にエスシタロプラムを単回あるいは反復経口投与したときのCmax及びAUCは、エスシタロプラム、デメチル化体、ジデメチル化体の順に高かった。また、ジデメチル化体の尿中排泄率は、エスシタロプラムあるいはデメチル化体に比較して低かった4) 。

16.5 排泄

健康成人（CYP2C19のPM及びEM各6例）にエスシタロプラム5mg、10mg、20mgを単回経口投与したとき、投与後168時間後までのエスシタロプラムの尿中排泄率は、CYP2C19EM群では投与量の12.9～13.2%、CYP2C19PM群では21.2～21.9%であった。また、健康成人（CYP2C19のPM及びEM各5例）にエスシタロプラム10mgを1日1回21日間反復経口投与したとき、最終回投与後24時間までのエスシタロプラムの尿中排泄率は、CYP2C19EM群では投与量の17.4%、CYP2C19PM群では30.7%であった4) 。［7.2、9.1.2、16.6.4 参照］

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

エスシタロプラムのラセミ体であるシタロプラム20mgを腎機能が低下（糸球体濾過量：10～53mL/min）した患者7例に単回経口投与したとき、健康成人と比較してt1/2は1.35倍延長し、AUC（投与量で補正）は1.24倍に上昇したが、Cmax（投与量で補正）、tmax及びVz/Fはほぼ同程度であった14) （外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

エスシタロプラム20mgを軽度～中等度（Child-Pugh分類のA又はB）の肝機能低下患者8例に単回経口投与したとき、肝機能障害の程度に応じてAUCが上昇し、軽度、中等度の肝機能低下患者におけるAUCは、健康成人のそれぞれ1.37倍、1.61倍であった15) （外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

エスシタロプラム10mg、20mg及び30mg注4) を絶食下単回経口投与したときの高齢者（14例、65～73歳）におけるCmaxは非高齢者（15例、19～35歳）と同程度であったが、AUC及びt1/2は非高齢者と比較してそれぞれ1.29～1.35倍、1.48～1.53倍上昇あるいは延長した16) 。また、エスシタロプラム10mgを1日1回21日間反復経口投与したときの高齢者（18例、64～80歳）におけるエスシタロプラムのCmax及びAUCは、非高齢者（18例、23～35歳）のそれぞれ1.34倍、1.50倍に上昇した17) （外国人データ）。

4. 16.6.4薬物代謝酵素の活性が遺伝的に欠損している者

5. (1)CYP2C19

6. (2)CYP2D6

エスシタロプラムを健康成人に経口投与あるいは静脈内投与注4) したとき、CYP2D6PMにおけるCmax及びAUCは、8例中1例でCYP2D6EMにおける値のそれぞれ1.2倍及び1.3倍であったが、他の7例ではCYP2D6EMと同程度であった18) （外国人データ）。

注4)本剤の承認用法及び用量は、1日1回20mgまでの経口投与である。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1エスシタロプラムを用いた試験の成績

2. (1)オメプラゾール

健康成人（16例）にオメプラゾール30mgを1日1回6日間反復経口投与し、5日目にエスシタロプラム20mgを併用経口投与したとき、エスシタロプラムのCmaxには影響は認められなかったが、AUCが1.51倍に上昇した19) （外国人データ）。

2. (2)シメチジン

健康成人（16例）にシメチジン400mgを1日2回5日間反復経口投与し、4日目にエスシタロプラム20mgを併用経口投与したとき、エスシタロプラムのCmaxには影響は認められなかったが、AUCが1.72倍に上昇した19) （外国人データ）。

3. (3)メトプロロール

健康成人（15例）にエスシタロプラムを反復経口投与（10mg/日を1週間、引き続き20mg/日を3週間）し、最終投与日（28日）にメトプロロール100mgを併用経口投与したとき、メトプロロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.75倍、2.27倍に上昇した19) （外国人データ）。

4. (4)デシプラミン

健康成人（20例）にエスシタロプラムを反復経口投与（10mg/日を1週間、引き続き20mg/日を3週間）し、最終投与日（28日）にデシプラミン50mg（国内販売中止）を併用経口投与したとき、デシプラミンのCmax及びAUCがそれぞれ1.41倍、2.07倍に上昇した19) （外国人データ）。

5. (5)リトナビル

健康成人（18例）にエスシタロプラム20mgとリトナビル600mgを併用経口投与したとき、エスシタロプラム及びリトナビルの薬物動態に影響は認められなかった19) （外国人データ）。

1. 16.7.2エスシタロプラムのラセミ体であるシタロプラム（国内未発売）を用いた試験の成績

2. (1)レボメプロマジン

健康成人（8例）にシタロプラム40mgを1日1回10日間反復経口投与し、7日目にレボメプロマジン50mgを併用経口投与したとき、シタロプラム及びレボメプロマジンの薬物動態に影響は認められなかった19) （外国人データ）。

2. (2)トリアゾラム

健康成人（17例）にシタロプラムを反復経口投与（20mg/日を7日間、引き続き40mg/日を23日間）し、最終投与日（30日）にトリアゾラム0.25mgを併用経口投与したとき、シタロプラム及びトリアゾラムの薬物動態に影響は認められなかった19) （外国人データ）。

3. (3)カルバマゼピン

健康成人（12例）にカルバマゼピンを反復経口投与（100mgを2回/日を3日間、引き続き200mgを2回/日を3日間、400mg/日を29日間）し、22日目よりシタロプラム40mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、カルバマゼピンの薬物動態に影響は認められなかった19) （外国人データ）。

4. (4)ピモジド

健康成人（26例）にシタロプラム40mgを1日1回11日間反復経口投与し、最終投与日（11日）にピモジド2mgを併用経口投与したとき、ピモジドの薬物動態に影響は認められなかった。一方、併用時のQTcはピモジド単独投与時と比べ有意に延長した（QTcのベースラインからの変化量：併用時9.6～14.1msec、単独投与時2.1～2.3msec）19) （外国人データ）。

5. (5)ケトコナゾール

健康成人（17例）にシタロプラム40mg及びケトコナゾール（経口剤は国内未発売）200mgを併用経口投与したとき、シタロプラムの薬物動態に影響は認められなかった。また、ケトコナゾール単独投与時と比べ、ケトコナゾールのtmaxは遅延（併用時2.4時間、単独投与時1.9時間）し、Cmaxが0.79倍に低下したが、AUC及びt1/2は同程度であった19) （外国人データ）。

6. (6)ワルファリン

健康成人（12例）にシタロプラム40mgを1日1回21日間反復経口投与し、15日目にワルファリン25mgを併用経口投与したとき、S-ワルファリン及びR-ワルファリンの薬物動態に影響は認められなかった。また、併用時のプロトロンビン時間の最大値（Rmax）及びプロトロンビン時間-時間曲線下面積（AUCPT）はワルファリン単独投与時に比べ有意に増加したがその増加の程度は軽度であった（Rmax及びAUCPT：併用時26.7sec及び3260sec・hr、単独投与時25.1sec及び3098sec・hr）19) （外国人データ）。

7. (7)ジゴキシン

健康成人（11例）にシタロプラム40mgを1日1回29日間反復経口投与し、22日目にジゴキシン1mgを併用経口投与したとき、シタロプラム及びジゴキシンの薬物動態に影響は認められなかった19) （外国人データ）。

8. (8)リチウム

健康成人（8例）にシタロプラム40mgを1日1回10日間反復経口投与し、3日目から7日目までリチウム30mmolを1日1回5日間反復併用経口投与したとき、シタロプラム及びリチウムの薬物動態に影響は認められなかった19) （外国人データ）。