エクフィナ錠50mg

18.1 作用機序

サフィナミドは、選択的かつ可逆的なMAO-B阻害作用を有し、内因性及びレボドパ製剤由来のドパミンの脳内濃度を高める。このMAO-B阻害作用がサフィナミドの主要な作用機序と考えられる。また、サフィナミドは非ドパミン作動性作用（電位依存性ナトリウムチャネル阻害作用を介するグルタミン酸放出抑制作用）を併せ持つ。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1MAO-B阻害作用

サフィナミドのMAO-Bに対する阻害作用はヒト脳でIC50=79nM、ラット脳でIC50=98nMであり、MAO-A阻害作用よりヒト脳で約1000倍、ラット脳で約6000倍強かった20)（in vitro）。サフィナミドのMAO-B阻害作用は可逆的であった20)（in vitro、in vivo）。

2. 18.2.2電位依存性ナトリウムチャネル阻害作用

サフィナミドは電位依存性ナトリウムチャネルを活動状態依存的に阻害し、ヒト型Navサブタイプ（Nav1.1～1.8）において、静止状態でのIC50値は13～82μM、不活性化状態でのIC50値は1.6～4.9μMであった20)（in vitro）。ラット海馬の微小透析試験では、ナトリウムチャネル開口薬が誘発するグルタミン酸放出を有意に抑制した20)（in vivo）。

3. 18.2.3パーキンソン病モデルにおける効果

6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）を処置したラットにレボドパとベンセラジドを併用投与すると回転運動が観察されるが、レボドパとベンセラジドの反復投与により回転運動は減少する（wearing off現象）。サフィナミドはこの回転運動の減少を有意に回復させた20)。 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）が誘発するカニクイザルのパーキンソン病モデルにサフィナミドを投与したところ、レボドパのパーキンソン病治療効果持続時間が延長した20)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを絶食下単回経口投与したときのサフィナミドの血漿中濃度推移及び血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)。

図1 　日本人健康成人における絶食下単回経口投与時のサフィナミドの血漿中濃度推移

a）中央値及び範囲（最小値-最大値） 平均値±標準偏差 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。

2. 16.1.2反復投与

日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを食後に1日1回7日間反復経口投与（第7日のみ絶食）したとき、最終投与後のサフィナミドの血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。サフィナミドを反復投与したときのCmax及びAUCは、投与量に比例して増加した。Cmax及びAUC0-24の累積係数（第7日／第1日の比）は1.9～2.0であり、各用量とも蓄積性はなく、投与開始6日目には定常状態となった3)。

a）中央値及び範囲（最小値-最大値） 平均値±標準偏差 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。

16.2 吸収

日本人健康成人への絶食条件下における単回及び反復経口投与時には、サフィナミドの吸収は速やかであり、tmaxは1.0~3.5時間であった3)。また、健康成人にサフィナミド50mgを単回経口投与したときの生物学的利用率は95％であった4)（外国人データ）。 日本人健康成人（8例）に、空腹時及び食後にサフィナミド50mgを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ（Cmax、tmax、t1/2及びAUC0-t）を比較した結果、食事の影響は認められなかった5)。

16.3 分布

健康成人にサフィナミド50mgを単回静脈内投与したときの分布容積は165Lであった4)（外国人データ）。ヒト血漿蛋白結合率は89％であった6)（in vitro）。

16.4 代謝

サフィナミドは主に代謝により体内より消失する。サフィナミドは非特異的細胞質アミダーゼやCYP3A4により代謝され、中間代謝物の代謝にはMAO-A及びアルデヒド脱水素酵素が関与していると示唆された。サフィナミド代謝能は、CYP3A4よりも非ミクロソーム酵素（細胞質アミダーゼ／MAO-A）による寄与が大きいと推察された7),8)（in vitro、外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人に14C-サフィナミド400mgを単回経口投与したとき、総放射能の78％が排泄された（尿中に76％、糞中に1.5％）。投与後48時間以内の尿中に検出される未変化体は投与量の僅かでありサフィナミドの多くが代謝を受けることが示された9)（外国人データ）。 日本人健康成人にサフィナミド50mg、100mg及び200mgを単回経口投与したとき、投与96時間後までに、未変化体として4.5～4.9％が尿中に排泄され、各代謝物の投与96時間までの累積尿中排泄率はプロピオン酸体が31.5～34.3％、安息香酸体が0.22～0.25％及びグルクロン酸抱合体が28.4～32.8％であった3)。 注）本剤の承認された1日用量は通常50mg、最大100mgである。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

中等度腎機能低下者（eGFR30～59mL/分）及び重度腎機能低下者（eGFR<30 mL/分で血液透析を必要としない）にサフィナミド50mgを単回経口投与した時、血漿中薬物動態パラメータは腎機能正常者（eGFR>90mL/分）と同程度であった10)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

軽度及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類A及びB）にサフィナミド50mgを単回経口投与した時、肝機能正常者と比較してAUC0-∞はそれぞれ32％及び82％増加した11)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ケトコナゾール

健康成人（14例）にケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）200mgを1日2回6日間反復投与し、サフィナミド100mgを単回投与した時、サフィナミド単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-∞はそれぞれ6.6％及び12.9％増加した8)（外国人データ）。

2. 16.7.2ミダゾラム

健康成人（16例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回14日間反復投与し、ミダゾラム（CYP3A4基質）7.5mgを単回投与した時、ミダゾラム単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-tはそれぞれ2％及び20％減少した12)（外国人データ）。

3. 16.7.3カフェイン

健康成人（16例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回14日間反復投与し、カフェイン（CYP1A2基質）200mgを単回投与した時、カフェイン単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-tはそれぞれ7％及び13％増加した13)（外国人データ）。

4. 16.7.4ロスバスタチン

健康成人（24例）を対象にサフィナミド100mgを1日1回11日間反復投与し、ロスバスタチンカルシウム（BCRP基質）20mgを単回投与した時、ロスバスタチンカルシウム単独投与時と比較して、Cmax及びAUC0-tはそれぞれ29％及び21％増加した14)（外国人データ）。

5. 16.7.5レボドパ／カルビドパ

パーキンソン病患者（24例）にレボドパ／カルビドパ投与下でサフィナミド100mgを1日1回6日間反復投与した時、レボドパ／カルビドパ単独投与時と比較して、レボドパのCmax及びAUC0-6はそれぞれ0.6％及び7.2％減少した15)（外国人データ）。

6. 16.7.6CYPの誘導

ヒト肝細胞を用いた酵素誘導試験において、サフィナミドは1μM以上の濃度でCYP2B6のmRNA発現をコントロール群の2倍以上に増加させたことから、サフィナミドはCYP2B6を誘導する可能性が示唆された16)（in vitro）。