ウプトラビ錠小児用0.05mg

18.1 作用機序

1. 18.1.1セレキシパグはヒトプロスタサイクリン受容体に選択的な結合能を有し、cyclic AMP生成量を濃度依存的に増加させ、アゴニスト作用を示した14),15)。

2. 18.1.2セレキシパグは、プロスタグランジンF2αによる摘出ラット肺葉内動脈標本の収縮を濃度依存的に抑制した16)。

3. 18.1.3主代謝物であるMRE-269も上記18.1.1及び18.1.2の作用を示し、その効力（EC50又はIC50）はセレキシパグと比較して18.1.1では15～33倍、18.1.2では約4倍高かった14),15),16)。

18.2 肺高血圧モデルラットに対する作用

1. 18.2.1トロンボキサンA2受容体アゴニストであるU46619誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は右心室圧の上昇を抑制した17)。

2. 18.2.2モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は右心肥大を抑制した18)。

3. 18.2.3モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は肺動脈圧を低下させた。反復投与による肺動脈圧低下効果の減弱は認められなかった18)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

小児の肺動脈性肺高血圧症患者6例にセレキシパグ0.1、0.15又は0.2mgを1日2回食後反復経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の定常状態における薬物動態パラメータは下表のとおりであった1)。

各体重分類でn=2、個別値、tmaxは中央値

2. 16.1.2生物学的同等性

健康成人男性48例に小児用0.05mg錠を4錠及び0.2mg錠を1錠（セレキシパグとして0.2mg）、クロスオーバー法により空腹時単回経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。得られた薬物動態パラメータ（Cmax及びAUC0-last）について統計解析を行った結果、幾何平均値の比の90%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された2)。

n=48、平均値±標準偏差

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

健康成人男性15例にセレキシパグ0.2mgを空腹時に単回静脈内投与したとき、セレキシパグの全身クリアランス及び定常状態の分布容積の幾何平均値はそれぞれ17.9L/hr及び11.7Lであった。また、セレキシパグ0.4mgを空腹時に単回経口投与したとき、セレキシパグの絶対バイオアベイラビリティは49.4%であった3)（外国人データ）。

2. 16.2.2食事の影響

3. (1)標準食

健康成人男性4例にセレキシパグ0.4mgを空腹時及び食後30分に単回経口投与したとき、空腹時と比較してセレキシパグのCmaxは32%、AUC0-∞は15%低下した。MRE-269のCmaxは7%、AUC0-∞は12%低下した4)。

2. (2)高脂肪食

健康成人男性12例にセレキシパグ0.4mgを空腹時及び食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してセレキシパグのCmaxは35%低下し、AUC0-∞は10%増大した。MRE-269のCmaxは48%、AUC0-∞は27%低下した5)（外国人データ）。

16.3 分布

14C-セレキシパグ及び14C-MRE-269の血清タンパクに対する結合率は、0.1～1μg/mLの範囲でいずれも98～99%であった6)。

16.4 代謝

セレキシパグは、主に生体内でカルボン酸アミド部位が加水分解され、活性代謝物MRE-269を生成した。MRE-269はその後複数種の酸化的代謝物やアシルグルクロン酸抱合体に代謝された。 加水分解にはカルボキシルエステラーゼ1が、酸化的代謝にはCYP2C8及びCYP3A4が、グルクロン酸抱合にはUGT1A3及びUGT2B7が主に関与していた6)。

16.5 排泄

健康成人男性6例にセレキシパグ0.2～0.6mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後48時間までに尿中には未変化体は検出されず、MRE-269及びそのグルクロン酸抱合体として、投与量の0.22～0.27%が排泄された4)。 健康成人男性6例に14C-セレキシパグ0.4mgを単回経口投与した場合、投与後168時間までに投与された放射能の12%が尿中に、93%が糞中に排泄された7)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎障害患者

重度の腎障害患者8例（eGFR：15～29mL/min/1.73m2）及び健康成人8例にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、重度の腎障害患者では、健康成人と比較してセレキシパグのCmax及びAUC0-∞は1.7倍に、MRE-269のCmaxは1.4倍、AUC0-∞は1.6倍に増加した。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率に大きな相違はなかった8)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝障害患者

軽度の肝障害患者8例（Child-Pughスコア：5～6）、中等度の肝障害患者8例（Child-Pughスコア：7～9）及び重度の肝障害患者2例（Child-Pughスコア：10～15）並びに健康成人8例にセレキシパグ0.2～0.4mgを単回経口投与した。軽度の肝障害患者は健康成人と比較して、セレキシパグのCmax及びAUC0-∞が2倍に増加し、MRE-269のCmax及びAUC0-∞に大きな相違はなかった。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率にも大きな相違はなかった。中等度の肝障害患者では健康成人と比較して、セレキシパグのCmaxは2倍以上、AUC0-∞は4倍以上に増加した。MRE-269のCmaxに大きな相違はなく、AUC0-∞は2倍以上に増加した。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率は1.3倍に増加した。重度の肝障害患者は、中等度の肝障害患者と同様の血漿中濃度推移の傾向を示したが、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率は2倍に増加した8)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験

セレキシパグ及びMRE-269は、OATP1B1及びOATP1B3の基質であることが示された。また、セレキシパグはP糖タンパク、MRE-269はBCRPの基質であることが示された6),9)。

2. 16.7.2クロピドグレル

健康成人男性22例にセレキシパグ0.2mgを1日2回10日間経口投与し、CYP2C8の阻害作用を有するクロピドグレルを投与4日目に300mg（n=21）、投与5日目から10日目に75mg（n=20）を経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのCmax及びAUC0-12は、投与4日目では1.3倍及び1.4倍に増加し、投与10日目では0.98倍及び1.1倍であった。同様に、MRE-269のCmax及びAUC0-12は、投与4日目では1.7倍及び2.2倍、投与10日目では1.9倍及び2.7倍に増加した10)（外国人データ）。

3. 16.7.3ゲムフィブロジル

健康成人男性20例に強いCYP2C8の阻害剤であるゲムフィブロジル（国内未承認）600mgを1日2回9日間経口投与し、投与4日目にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのCmaxは1.4倍、AUC0-∞は2.0倍に増加した。MRE-269のCmaxは3.6倍、AUC0-∞は11倍に増加した11)（外国人データ）。

4. 16.7.4ワルファリン

健康成人男性17例にセレキシパグ0.4mgを1日2回12日間経口投与し、投与8日目にワルファリン20mgを経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の薬物動態に及ぼすワルファリンの影響は認められなかった。ワルファリンの薬物動態に及ぼすセレキシパグの影響は認められなかった12)（外国人データ）。

5. 16.7.5ロピナビル・リトナビル

健康成人男性20例にロピナビル・リトナビル配合錠400mg/100mgを1日2回12日間経口投与し、投与10日目にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのCmaxは2.07倍、AUC0-∞は2.24倍に増加した。MRE-269のCmaxは1.33倍、AUC0-∞は1.08倍に増加した13)（外国人データ）。

6. 16.7.6リファンピシン

健康成人男性19例にCYP2C8の誘導剤であるリファンピシン600mgを1日1回9日間経口投与し、投与7日目にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのCmaxは1.8倍、AUC0-∞は1.3倍に増加した。MRE-269のCmaxは1.3倍に増加し、AUC0-∞は0.52倍に減少した11)（外国人データ）。