インスリン療法が適応となる糖尿病
Clinical snapshot
インスリン リスプロBS注100単位/mL HU「サノフィ」
インスリン リスプロ（遺伝子組換え）［インスリン リスプロ後続1］（JAN）
添付文書改訂
2024年10月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1低血糖症状を呈している患者
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2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人では1回2～20単位を毎食直前に皮下注射するが、持続型インスリン製剤を併用したり、ときに投与回数を増やす。 投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。 必要に応じ持続皮下注入ポンプを用いて投与する。
使用上の注意
- 8.1本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。
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投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導の下で実施すること。
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全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
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8.2低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させること。
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8.3低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
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8.4肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、倦怠感等の肝障害を示唆する症状が認められた場合は肝機能検査を行うこと。異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。
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8.5急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性）があらわれることがあるので注意すること。
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8.6本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。
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8.7同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、以下の点を患者に指導すること。
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本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から2～3cm離すこと。
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注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。
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8.8皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがある。血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと。血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている。
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8.9インスリン含有単位(UNITS)と液量の単位(mL)を混同することにより、誤ったインスリン量を投与する可能性がある。本剤を調製又は投与する場合は、「単位」もしくは「UNITS」の目盛が表示されているインスリンバイアル専用の注射器を用いること。 ただし、持続皮下インスリン注入療法(CSII療法)に用いる場合は、持続皮下注入ポンプの取扱説明書に記載された器具を用いること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1手術、外傷、感染症等の患者
インスリン需要の変動が激しい。
- 9.1.2低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態
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脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
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下痢、嘔吐等の胃腸障害
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飢餓状態、不規則な食事摂取
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激しい筋肉運動
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過度のアルコール摂取
- 9.1.3自律神経障害の患者
胃内容排出の遅延がある場合、食前投与により低血糖を引き起こすおそれがある。また、アドレナリンの欠乏により低血糖の自覚症状が明確でないことがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎機能障害患者
低血糖を起こしやすい。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝機能障害患者
低血糖を起こしやすい。
9.5 妊婦
妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるように指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。
9.6 授乳婦
用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。本剤のヒト母乳移行は不明であるが、ヒトインスリンは、ヒト母乳に移行する。
9.7 小児等
定期的に検査を行うこと。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 糖尿病用薬• ビグアナイド系薬剤 • スルホニルウレア系薬剤 • 速効型インスリン分泌促進剤 • α-グルコシダーゼ阻害剤 • チアゾリジン系薬剤 • DPP-4阻害薬 • GLP-1受容体作動薬 • SGLT2阻害剤等 |
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 血糖降下作用が増強される。 |
| • モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | インスリンの分泌を促進し、糖新生を阻害する。 |
| • 三環系抗うつ剤• ノルトリプチリン塩酸塩等 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある。 |
| • サリチル酸誘導体• アスピリン • エテンザミド |
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | β細胞の糖に対する感受性の亢進、インスリン分泌促進により血糖降下作用を示す。また末梢で弱いインスリン様作用を有する。 |
| • 抗腫瘍剤• シクロホスファミド水和物 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある。 |
| • β遮断剤• プロプラノロール塩酸塩 • アテノロール • ピンドロール |
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制する。また低血糖に対する交感神経系の症状(振戦、動悸等)をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。 |
| • クマリン系薬剤• ワルファリンカリウム | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 機序は不明である。 |
| • クロラムフェニコール | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 機序は不明である。 |
| • ベザフィブラート | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する。 |
| • サルファ剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられている。腎機能低下、空腹状態の遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる。 |
| • シベンゾリンコハク酸塩 • ジソピラミド • ピルメノール塩酸塩水和物 |
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 動物実験においてインスリンの分泌を促進するとの報告があり、血糖降下作用が増強される可能性がある。 |
| • チアジド系利尿剤• トリクロルメチアジド | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | カリウム喪失が関与すると考えられている。カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある。 |
| • 副腎皮質ステロイド• プレドニゾロン • トリアムシノロン |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢組織でインスリンの作用に拮抗し、また糖新生を促進する。 |
| • ACTH• テトラコサクチド酢酸塩 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 糖質コルチコイドの産生を促し、血糖上昇作用を示す。 |
| • アドレナリン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 肝での糖新生の促進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制により血糖を上昇させる。 |
| • グルカゴン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 肝グリコーゲン分解促進、糖新生の亢進により血糖を上昇させる。 |
| • 甲状腺ホルモン• レボチロキシンナトリウム水和物 • 乾燥甲状腺 |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 肝での糖新生を亢進させる可能性がある。 |
| • 成長ホルモン• ソマトロピン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する。 |
| • 卵胞ホルモン• エチニルエストラジオール • 結合型エストロゲン |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。 |
| • 経口避妊薬 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。 |
| • ニコチン酸 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす。 |
| • 濃グリセリン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する。 |
| • イソニアジド | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 炭水化物代謝を阻害し、血糖値を上昇させる。 |
| • ダナゾール | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 抗インスリン作用を有する。 |
| • フェニトイン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | インスリン分泌抑制作用を有する。 |
| • 蛋白同化ステロイド• メスタノロン | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 機序は不明である。 |
| • ソマトスタチンアナログ製剤• オクトレオチド酢酸塩• ランレオチド酢酸塩 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| アレルギー | 頻度不明 |
| そう痒感 | 頻度不明 |
| そう痒感 | 頻度不明 |
| リポジストロフィー(皮下脂肪の萎縮・肥厚等) | 頻度不明 |
| 増悪 | 頻度不明 |
| 局所反応(腫脹 | 頻度不明 |
| 屈折異常 | 頻度不明 |
| 治療後神経障害(主に有痛性) | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 発赤等)注1) | 頻度不明 |
| 皮膚アミロイドーシス | 頻度不明 |
| 硬結 | 頻度不明 |
| 糖尿病網膜症の顕在化 | 頻度不明 |
| 肝機能異常 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 1〜5%未満 |
| 血糖値上昇 | 1〜5%未満 |
| 高血糖 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
インスリン リスプロは製剤中では六量体として存在するが、皮下注射後速やかに単量体へと解離するため、皮下から血中への移行が速い14) 。その血中移行後、生体内における本剤を含むあらゆるインスリン製剤の主薬理作用は、グルコース代謝調節である。また、インスリン製剤は生体内組織での蛋白同化作用と抗異化作用を示す。筋肉と脳以外の臓器において、インスリン製剤は速やかなグルコース/アミノ酸細胞内輸送を引き起こし、同化作用を促進し、蛋白異化作用を阻害する。肝臓において、インスリン製剤はグルコース取り込みとグリコーゲン貯蔵を促進し、糖新生を阻害し、過剰なグルコースの脂肪への変換を促進する。
18.2 血糖降下作用
- 〈本剤〉
日本人健康被験者及び外国人1型糖尿病患者を対象とした正常血糖クランプ試験にて、インスリン リスプロ（遺伝子組換え）［インスリン リスプロ後続1］とインスリン リスプロ（遺伝子組換え）の薬物動態及び薬力学における同等性が示されたことにより、血糖降下作用の同等性が示された2),15) 。
18.3 血糖降下作用
- 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
インスリン リスプロ1モルは、ヒトインスリン1モルと同等の活性をもつ16),17) 。 健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与した結果、両剤ともに血糖降下作用が認められた3) 。
18.4 グリコヘモグロビン（HbA1c）に対する作用
- 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
外国の長期試験で、基礎インスリンも含む投与量の適切な調整を行えば有意にHbA1cの改善が可能であること18),19) 、1型糖尿病患者30例を対象に持続皮下注入ポンプにてヒューマログ注を3ヵ月間投与した場合、ヒューマリンR注を投与したときに比べ有意にHbA1cを低下させることが示された。また国内においてもヒューマログ注で、開始時点からHbA1cの下降傾向が認められ、上昇傾向であったヒューマリンR注と有意な差を認めた7) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 〈本剤〉
- 16.1.1国内第1相試験
日本人健康成人男性36例に、本剤及び標準製剤（国内で承認されたヒューマログ注）をクロスオーバー法にて0.3単位/kgを単回皮下投与し、血漿中インスリン リスプロ濃度及び血糖降下作用（正常血糖クランプ法によるグルコース注入率）を検討した。
- (1)血漿中インスリン リスプロ濃度
薬物動態パラメータ（AUClast、Cmax）について、製剤間の幾何平均比の90%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された2) 。
本剤又は標準製剤0.3単位/kgを単回皮下投与したときの血漿中インスリン リスプロ濃度推移（平均値+標準偏差）
| Cmax （pg/mL） |
tmax注2) （hr） |
AUClast （pg.hr/mL） |
AUC （pg.hr/mL） |
t1/2z （hr） |
|
|---|---|---|---|---|---|
| 本剤 | 5490 （29） |
1.00 （0.50-2.00） |
12200 （12） |
12300 （12） |
0.772 （24） |
| 標準製剤 | 5560 （33） |
1.00 （0.75-1.75） |
12200 （15） |
12400 （14） |
0.746 （30） |
幾何平均値（CV%）、n=36
注2)中央値（範囲）
- (2)血糖降下作用
最大グルコース注入率及びグルコース注入率のAUC0-10hrについて、製剤間の幾何平均比の95%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された2) 。
本剤又は標準製剤0.3単位/kgを単回皮下投与したときのグルコース注入率の推移（平均値）
- 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
- 16.1.2単回皮下投与後の血清中インスリン濃度
健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与したとき、ヒューマログ注はヒューマリンR注に比べ有意な差をもってCmaxはより高く、Tmax、T1/2はより速かった。AUC0-∞は両製剤間で差を認めなかった3) 。
| 記号 | 薬剤 | 投与量 （単位 /kg） |
n | Cmax （ng/mL） |
Tmax （min） |
T1/2 （min） |
AUC0-∞ （ng・min/mL） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ヒューマログ注 | 0.05 | 12 | 1.78 | 40.83 | 43.67 | 146.61 | |
| ヒューマリンR注 | 0.05 | 12 | 0.80 | 78.33 | 108.43 | 157.32 | |
| ヒューマログ注 | 0.025 | 12 | 0.87 | 36.67 | 52.55 | 89.38 | |
| ヒューマリンR注 | 0.025 | 12 | 0.48 | 85.42 | 96.88 | 82.91 |
（平均値）
なお、外国で健康成人男子18例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.1単位/kg及び0.2単位/kgを単回静脈内投与注3) した結果、ヒューマログ注の血清中インスリン濃度の推移はヒューマリンR注とほぼ同様であった（外国人データ）。
注3)本剤の承認された用法及び用量は皮下及び持続皮下注入ポンプによる投与である。
16.2 吸収
- 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
- 16.2.1投与部位による吸収速度
外国で健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を腹部、大腿部、上腕部に0.2単位/kg単回皮下投与を行ったところ、腹部、大腿部、上腕部の順に吸収が速く、ヒューマログ注は、投与部位による吸収速度についてヒューマリンR注と同様の傾向を認めた4) （外国人データ）。
16.8 その他
- 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
- 16.8.1単回皮下投与後の血糖値
健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与したとき、ヒューマログ注の血糖降下作用は、ヒューマリンR注に比し、より速やかで作用は強くその消失も速やかであった。△血糖値のAUC0-360は両製剤間で差を認めなかった3) 。
| 記号 | 薬剤 | 投与量 （単位 /kg） |
n | Cmin （mg/dL） |
Cmax （mg/dL） |
Tmax （min） |
AUC0-360 （mg・min/dL） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ヒューマログ注 | 0.05 | 12 | 44.83 | 44.83 | 61.67 | 4168.96 | |
| ヒューマリンR注 | 0.05 | 12 | 62.58 | 28.25 | 136.25 | 4998.96 | |
| ヒューマログ注 | 0.025 | 12 | 63.08 | 27.17 | 63.75 | 2912.08 | |
| ヒューマリンR注 | 0.025 | 12 | 73.50 | 17.79 | 110.83 | 3152.92 |
Cminは血糖値の実測値、その他は△血糖値（投与前値－投与後値）のデータを用いた。（平均値）
- 16.8.2食事後の血糖値
外国で1型糖尿病患者において、ヒューマログ注は、ヒューマリンR注に比べて食事後の血糖値を速やかに低下させた5) （外国人データ）。